Simponi

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v klinické praxi.

Níže popsané údaje o bezpečnosti vycházejí z 5 souhrnných,randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií fáze 3 u pacientů s RA, PsA a AS (studie RA-1, RA-2, RA-3, PsA a AS).Těchto 5 studií zahrnovalo 639 pacientů léčených kontrolní skupinou a 1659 pacientů léčených přípravkem SIMPONI, včetně 1089 s RA, 292 s PsA a 278 s AS. Údaje o bezpečnosti u 1233 pacientů s ulcerózní kolitidou léčených přípravkem SIMPONI ze 3 souhrnných, randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií fáze 2/3 jsou rovněž popsány níže (studie UC-1, UC-2 a UC-3). Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích fáze 3 do 16. týdne u RA, PsA a AS, byl 2 % u pacientů léčených přípravkem SIMPONI a 3 % u pacientů léčených placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby přípravkem SIMPONI v kontrolovaných studiích fáze 3 u RA,PsA a AS do 16. týdne byly sepse (0,2 %), zvýšení alaninaminotransferázy (0,2 %) a zvýšení aspartátaminotransferázy (0,2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby do 60. týdne studiíUC u pacientů, kteří dostávali indukční přípravek SIMPONI a 100 mg během udržovací léčby, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali indukční přípravek SIMPONI a placeb během udržovací léčby, byly tuberkulóza (0,3 % vs. 0,6 %) a anémie (0,3 % vs. 0 %).

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Závažné infekce
• Malignity

Infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidabyly nejčastějšími nežádoucími reakcemi hlášenými v kombinovaných studiích fáze 3 RA, PsAa AS do 16. týdne, vyskytly se u 7 % a 6 % pacientů léčených přípravkem SIMPONIve srovnání s 6 % a 5 % pacientů léčených kontrolními přípravky.

Infekce

V kontrolovaných studiích fáze 3 do 16. týdne u RA, PsA a AS byly infekce pozorovány u 28 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI ve srovnání s 25 % pacientů léčených kontrolní skupinou. Závažné infekce viz část Upozornění aopatření . V kontrolovanéFáze 2/3 indukční studie přípravku SIMPONI do 6. týdne u UC byl výskyt infekcí podobný u pacientů léčených přípravkem SIMPONI 200/100 mg a pacientů léčených placebem, tj. přibližně 12 %. Do 60. týdne byl výskyt infekcí na pacienta za rok podobný u pacientů, kteří dostávali indukci přípravkem SIMPONI a 100 mg během udržovací části, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali indukci přípravkem SIMPONI a placebo během udržovací části studie UC.

Demyelinizační poruchy

V kontrolované studii fáze 2/3 indukce přípravkem SIMPONI do 6. týdne nebyly pozorovány žádné případy demyelinizace u pacientů léčených přípravkem SIMPONI 200/100 mg ani u pacientů léčených placebem. Během 60. týdne nebyly ve skupině léčené přípravkem SIMPONI 100 mg při udržovací léčbě zaznamenány žádné případy demyelinizace. Jeden případ demyelinizace CNS byl pozorován v udržovací skupině s placebem u pacienta, který během indukce dostával přípravek SIMPONI 400/200 mg.

Zvýšení jaterních enzymů

U pacientů užívajících blokátory TNF byly hlášeny závažné jaterní reakcevčetně akutního jaterního selhání. V kontrolovaných studiích fáze 3 přípravku SIMPONI u pacientů s RA, PsA a AS se do 16. týdne vyskytlo zvýšení ALT ≥ 5 x ULN u 0,2 % pacientů léčených kontrolní skupinou a0,7 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI a zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u2 % pacientů léčených kontrolní skupinou a 2 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů ve studiích fáze 3 u RA, PsA a AS užívalo také léky, které způsobují zvýšení jaterních enzymů (např, NSAID, MTX), není vztah mezi přípravkem SIMPONI a zvýšením jaterních enzymů jasný.

Ve studiích fáze 2/3 UC byl výskyt zvýšení ALT ≥ 5 x ULN podobný u pacientů léčených přípravkem SIMPONI a pacientů léčených placebem, tedy přibližně 1 %, s průměrnou dobou sledování 46 týdnů, resp. 18 týdnů. Zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se vyskytlo u 2,0 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI ve srovnání s 1,5 % pacientů léčených placebem s průměrnou dobou sledování 46 týdnů, resp. 18 týdnů.

Autoimunitní poruchy a autoprotilátky

V kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s RA,PsA a AS do 14. týdne nebyla zjištěna žádná souvislost léčby přípravkem SIMPONI a vzniku nově pozitivních anti-dsDNA protilátek. Ve studiích fáze 3 u pacientů s RA, PsA a AS do 1 roku sledování bylo 4,0 % pacientů léčených přípravkem SIMPONIa 2,6 % kontrolních pacientů nově pozitivních na antinukleární protilátky (ANA) (atitery 1:160 nebo vyšší). Frekvence výskytu anti-dsDNA protilátek v 1 roce sledování byla neobvyklá u pacientů, kteří byli na začátku léčby anti-dsDNA negativní.V 60. týdnu UC studie bylo 3,5 % pacientů, kteří dostávali SIMPONIindukci a 100 mg během udržovací části, nově ANA pozitivních (v titrech 1:160 nebo vyšších) ve srovnání s 3,5 % pacientů, kteří dostávali SIMPONI indukci a placebo během udržovací části UC studie. Frekvence výskytu anti-dsDNA protilátek v 1 roce sledování u pacientů, kteří byli na počátku negativní na anti-dsDNA, byla 0,5 % u pacientů, kteří dostávali indukci přípravkem SIMPONI a 100 mg během udržovací léčby, ve srovnání s 0 % u pacientů, kteří dostávali indukci přípravkem SIMPONI a placebo během udržovací léčby .

Reakce v místě vpichu

V kontrolovaných studiích fáze 3 do 16. týdne u RA, PsA a AS mělo 6 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI reakce v místě vpichu ve srovnání s 2 % pacientů léčených kontrolní skupinou. Většina reakcí v místě vpichu byla mírná a nejčastějším projevem byl erytém v místě vpichu.

V kontrolované studii fáze 2/3 do 6. týdne u UC mělo 3,4 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI reakce v místě vpichu ve srovnání s 1,5 % pacientů léčených kontrolní skupinou. Většina reakcí v místě vpichu byla mírná a středně závažná a nejčastějším projevem byl erytém v místě vpichu.

V kontrolovaných studiích fáze 2 a 3 u RA, PsA, AS a ve studiích fáze 2/3 UC se u žádného pacienta léčeného přípravkem SIMPONI nevyskytly anafylaktické reakce.

Jiné nežádoucí reakce

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly v míře nejméně 1 % ve skupině SIMPONI ± DMARD a s vyšší incidencí než ve skupině placebo ± DMARD během kontrolovaného období 5 souhrnných studií fáze 3 do 16. týdne u pacientů s RA, PsA aAS.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1 % pacientů léčených přípravkem SIMPONI a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem ve studiích fáze 3 s RA, PsA, a AS do 16. týdnea

.

	SIMPONI ± DMARDs	Placebo ± DMARDs
Pacienti léčení	1659	639
Nežádoucí reakce
Infekce a infekce
Infekce horních cest dýchacích (nazofaryngitida, faryngitida, laryngitida, a rýma)	16%	13%
Virulentní infekce (např. chřipka a herpes)
Virulentní infekce (např. chřipka a herpes)	5%	3%
Bronchitida	2%	1%
Povrchové plísňové onemocnění infekce	2%	1%
Sinusitida	2%	1%
Obecné poruchy a stavy v místě podání
Reakce v místě vpichu (erytém v místě vpichu, kopřivka, indurbace, bolest, modřiny, pruritus, podráždění, parestézie)	6%	2%
Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy	4%	3%
Aspartátaminotransferáza zvýšená	3%	2%
Cévní poruchy
Hypertenze	3%	2%
Poruchy nervového systému
Závratě	2%	1%
Parestézie	2%	1%
Gastrointestinální poruchy
Zácpa	1%	<1%
a Pacienti mohli současně užívat MTX,sulfasalazin, hydroxychlorochin, nízké dávky kortikosteroidů (≤ 10 mgprednisonu/den nebo ekvivalent) a/nebo NSAID během studií).

Méně časté nežádoucí účinky klinických studií

Nežádoucí účinky, které se vyskytly <1% u pacientů léčených přípravkem SIMPONI během klinických studií, které nejsou uvedeny v části Upozornění a opatření, zahrnovaly následující příhody uvedené podle tříd systémových orgánů:

Infekce a infekce: Septický šok,atypická mykobakteriální infekce, pyelonefritida, bakteriální artritida, bursitidainfekční

Neplastiky benigní, maligní a blíže neurčené: Leukémie

Postižení kůže a podkožní tkáně: Lupénka (nově vzniklá nebo zhoršující se, palmární/plantární a pustulózní), vaskulitida (kožní)

Cévní poruchy: V klinických studiích fáze 2/3 u UC, ve kterých bylo hodnoceno 1233 pacientů léčených přípravkem SIMPONI, nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky a četnost nežádoucích účinků byla podobná bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů s RA, PsA a AS.

Imunogenicita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenicity. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specifičnosti testu. Kromě toho může být pozorovaný výskyt pozitivity protilátek (včetně neutralizačních protilátek) v testu ovlivněn několika faktory, včetně metodiky testu, manipulace se vzorky, načasování odběru vzorků, souběžných léků a základního onemocnění.Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti golimumabu v níže popsaných studiích s výskytem protilátek v jiných studiích nebo proti jiným přípravkům zavádějící.

Výsledky metody EIA

Pomocí enzymové imunoanalýzy (metoda EIA) byly protilátky proti golimumabu zjištěny u 57 (4 %) pacientů léčených přípravkem SIMPONI v rámci 3. fáze studií RA, PsA a AS do 24. týdne. Podobný výskyt byl pozorován v každé ze tří indikací. U pacientů, kteří dostávali SIMPONI se současným MTX, byl podíl protilátek proti golimumabu nižší než u pacientů, kteří dostávali SIMPONIbez MTX (přibližně 2 % vs. 7 %).

Při použití metody EIA může přítomnost sérových koncentrací golimumabu interferovat s detekcí protilátek proti golimumabu, což vede k neprůkazným výsledkům. Ve studiích UC bylo 34 (3 %), 341 (28 %) a 823 (69 %)pacientů léčených přípravkem SIMPONI pozitivních, negativních a neprůkazných na protilátky proti golimumabu. Léčba souběžnými imunomodulátory (AZA, 6-MP nebo MTX) vedla k nižšímu podílu pacientů s protilátkami proti golimumabu než u pacientů, kteří dostávali SIMPONI bez imunomodulátorů (2 % vs. 4 %).

U pacientů s pozitivní odpovědí na golimumab ve studiích fáze 2 a 3 bylo zjištěno, že většina z nich má neutralizační protilátky proti golimumabu, měřeno funkčním testem na bázi buněk.

Výsledky metody EIA tolerující léčiva

Byla vyvinuta a validována metoda enzymové imunoanalýzy tolerující léčiva (EIA tolerující léčiva) pro detekci protilátek proti golimumabu, která eliminovala výše uvedenou kategorii neprůkazných výsledků. Tato metoda je přibližně 16krát citlivější než původní metoda EIA s menší interferencí golimumabu v séru.

Na základě metody EIA tolerující léčiva byly u 246 (23 %) pacientů léčených přípravkem SIMPONI v rámci studií fáze 3 RA, PsA a AS zjištěny protilátky proti golimumabu u 59 (16 %), 106 (28 %) a 81 (24 %) pacientů. Léčba souběžným MTX vedla k nižšímu podílu pacientů s protilátkami proti golimumabu než u pacientů dostávajících SIMPONI bez MTX u pacientů s RA (7 % vs. 35 %), u pacientů s PsA (18 % vs. 38 %) a u pacientů s AS (6 % vs. 29 %). Byl pozorován trend klesajících koncentrací léčiva v rámcizvyšujících se titrů protilátek. Zatímco celkový pokles klinické účinnosti u ADA pozitivních pacientů ve srovnání s ADA negativními pacienty nebyl pozorován u pacientů s RA (ACR 20: 75 % vs. 75 %), PsA (ACR 20: 72 % vs. 66 %) a AS (ASAS 20: 57 % vs. 66 %), u pacientů s RA (ACR 20: 75 % vs. 75 %) a AS (ACR 20: 72 % vs. 66 %). 65 %), vyšší titr protilátek může být spojen se sníženou účinností.

Ve studiích UC bylo 254 (21 %) pacientů léčených přípravkem SIMPONIpozitivních na protilátky proti golimumabu do 54. týdne, zatímco zbývajících941 (79 %) pacientů bylo negativních. Léčba souběžnými imunomodulátory (AZA, 6-MP nebo MTX) ve studiích UC vedla k nižšímu podílu pacientů s protilátkami proti golimumabu než u pacientů dostávajících SIMPONI bez imunomodulátorů (12 % vs. 26 %). S rostoucím titrem protilátek je patrný trend snižování koncentrace léčiva. Ačkoli vznik protilátek proti golimumabu nevylučuje klinickou odpověď, byl pozorován trend ke snížení účinnosti u ADA pozitivních pacientů ve srovnání s ADAnegativními pacienty ve studiích UC (klinická odpověď 38 % vs. 53 %).

Zkušenosti po uvedení na trh

Během používání golimumabu po jeho schválení byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí přípravku SIMPONI.

Poruchy imunitního systému: Závažné systémové reakce přecitlivělosti (včetně anafylaktické reakce) , sarkoidóza

Neoplazie benigní, maligní a blíže neurčené: Melanom,karcinom z Merkelových buněk

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Postižení kůže a podkožní tkáně: Exfoliace kůže, lichenoidní reakce, vyrážka, bulózní kožní reakce

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Simponi (Golimumab Injection)

.