Rodina genů B-globinu

Lidský genom se skládá přibližně ze 3 miliard párů bází. Ještě nedávno vědci předpokládali, že toto velké množství DNA bude kódovat téměř 100 000 různých genů; nyní, když je sekvenování celého lidského genomu téměř dokončeno, však toto číslo kleslo na pouhých 30 000 genů. Ve skutečnosti podrobná analýza genomu ukázala, že hodně přes 90 procent genomu tvoří nefunkční DNA.

Ze zbývající funkční DNA se 25-50 procent genů kódujících proteiny vyskytuje v haploidním genomu pouze jednou a jsou známy jako solitární geny. Často DNA obklopující určitý gen obsahuje sekvence, které jsou blízkými, ale ne identickými kopiemi genu. Předpokládá se, že tyto vícenásobné kopie jsou výsledkem duplikace a divergence. Jedná se o proces, při kterém je jednotlivý gen nejprve duplikován a poté podléhá selekčnímu tlaku a mutuje v gen, který je sekvenčně podobný, ale ne identický, svému předkovi. Jedním z příkladů tohoto procesu je vývoj rodiny genů beta-globinu. Poté, co byly sekvenovány geny globinové rodiny z různých druhů, byl vytvořen evoluční strom předpovídající vývoj globinové rodiny genů. Navrhovaný strom je uveden níže a znázorňuje divergenci genů od leghemoglobinu u rostlin k hemoglobinu a myoglobinu u zvířat. V každém bodě větve se gen zdvojil a poté zmutoval do nového, ale podobného genu. Například v určitém historickém okamžiku společný gen předků nejprve prošel duplikací. Dvě vzniklé kopie pak různým způsobem zmutovaly; jedna vytvořila leghemoglobin, druhá hmyzí hemoglobin.

Obrázek 1: Schéma rodového stromu globinu (Lodish et.al.,2000)

Soubor duplikovaných genů, které kódují bílkoviny s podobnými, ale neidentickými sekvencemi aminokyselin, je znám jako rodina genů (Lodish et.al., 2000). Bylo identifikováno množství různých genových rodin s různými funkcemi. Například vytvoření funkční molekuly hemoglobinu vyžaduje použití produktů ze dvou takových genových rodin spojením dvou polypeptidů rodiny b -globinu se dvěma polypeptidy rodiny a -globinu a čtyřmi malými skupinami hemu. Rodina genů pro beta-globin nacházející se na chromozomu 11 je znázorněna na obrázku níže a skládá se z pěti funkčních genů (modré rámečky) a dvou pseudogenů (diagonální čáry).

Obrázek 2: Rodina genů pro beta-globin na chromozomu 11 (Lodish et.al., 2000)

Všechny hemoglobiny kódované těmito různými geny slouží k přenosu kyslíku v krvi; každý gen však vykazuje specifické rozdíly ve funkci. Například gen pro epsilon globin je normálně exprimován v embryonálním žloutkovém váčku, zatímco geny Ag a Gg jsou exprimovány pouze během vývoje plodu. Tyto hemoglobinové proteiny mají vyšší vazebnou afinitu ke kyslíku než dospělé hemoglobiny kódované geny b a d. Tato zvýšená vazba umožňuje plodu úspěšně získávat kyslík z krve, aniž by si konkuroval s matkou. Dospělý hemoglobin má nižší afinitu ke kyslíku, což umožňuje lepší uvolňování kyslíku do tkání, zejména do svalů.

Dvě oblasti rodiny globinových genů obsahují nefunkční sekvence známé jako pseudogeny (diagonálně lemované rámečky). Tyto geny jsou podobné svým funkčním protějškům z globinových genů, ale již nejsou přepisovány do mRNA kvůli změnám v sekvenci, ke kterým došlo v průběhu jejich evoluce.

Jakákoli nepatrná změna v jednom z genů kódujících podjednotku molekuly hemoglobinu může mít katastrofální následky. Tato laboratoř se zaměří na dvě onemocnění, která jsou důsledkem různých mutací v genu pro beta-globin.