Receptory podobné tollům (TLR) jsou receptory rozpoznávání vzorů (PRR), které hrají klíčovou roli v iniciaci vrozené imunitní odpovědi tím, že detekují potenciální škodlivé patogeny. U savců se počet TLRs u jednotlivých druhů liší: člověk má 10 TLRs, zatímco myš má 12 TLRs. Jsou specializované na rozpoznávání konzervovaných molekulárních struktur u bakterií, virů, hub a parazitů. Každý TLR má širokou škálu specifických vlastností (obrázek 1).
- TLR1, 2, 4 a 6 rozpoznávají bakteriální lipidy
- TLR3, 7 a 8 rozpoznávají virovou RNA
- TLR9 rozpoznává bakteriální DNA
- TLR5 a 10 rozpoznávají bakteriální nebo parazitární proteiny
TLR jsou transmembránové receptory typu I složené z extracelulární domény, která se podílí na rozpoznávání mikrobiálního produktu, a domény TIR v cytoplazmatickém ocasu, která rekrutuje různé signální molekuly, jež následně aktivují transkripci genů zapojených do zánětu a do antimikrobiální obrany. Každý TLR přizpůsobuje imunitní odpověď patogenu, který detekuje.
Signalizace TLR začíná náborem adaptorových proteinů do jejich cytoplazmatického ocasu.
Existují dva hlavní adaptory:
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 a 9 používají MYD88
- TLR 3 a 4 používají TRIF
Dále TLR1, 2, 4 a 6 potřebují druhý adaptér zvaný TIRAP, aby rekrutovaly MYD88, a TLR4 potřebují TRAM, aby rekrutovaly TRIF. Tyto adaptory rekrutují několik proteinů, jako jsou kinázy, které iniciují různé signální kaskády.
Tři hlavní dráhy jsou aktivovány TLR:
- MAP kinázová dráha (ERK, p38 a JNK)
- NFkB dráha
- IRF dráha
Signální dráhy zprostředkované TLR vedou k translokaci transkripčních faktorů, jako NFkB a IRF do jádra, kde aktivují transkripci několika genů zapojených do imunitní odpovědi, což nakonec vede k eliminaci patogenu.
Následují některé z prvků indukovaných při stimulaci TLR:
- Prozánětlivé cytokiny, jako jsou IL-6, TNF-alfa a IL-12
- Protizánětlivé cytokiny, jako je IL-10
Tyto cytokiny formují odpověď T-buněk.
- IFN typu I, které se podílejí na protivirové odpovědi
- Chemokiny, které přitahují další imunitní buňky do místa infekce
- Chemokinové receptory, které např, umožňují buňkám aktivovaným TLR migrovat do lymfatických uzlin
- Antimikrobiální molekuly
- Kostimulační molekuly, jako jsou CD80/86 a CD40, které se podílejí na aktivaci T-buněk antigen prezentujícími buňkami
Signalizace TLR je také důležitá pro zvýšení příjmu a prezentace antigenu.
Přestože různé TLR mají několik společných signálních drah, jsou nicméně schopny vyladit kvalitu, intenzitu a trvání každé z těchto signálních kaskád tak, aby vytvořily imunitní odpověď specifickou pro patogen, který detekují
.