Antimikrobiální proteiny a peptidy
APP jsou fylogeneticky nejstarším prostředkem vrozené imunitní obrany proti mikrobiální invazi. Tyto malé, často kationické peptidy, přítomné téměř ve všech organismech, včetně bakterií, rostlin, hmyzu, obratlovců, kteří nejsou savci, a savců, jsou schopny zabíjet mikroby různých typů, včetně virů, bakterií, parazitů a plísní, převážně narušením membrány patogenu.286 Ke konstitutivní expresi APPs dochází u člověka na bariérových místech s trvalou expozicí mikrobům, jako je kůže a sliznice. Předpokládá se, že po mikrobiální stimulaci přispívá k časné obraně hostitele jak uvolňování preformovaných APP, tak indukovatelná exprese.287 Důležité je, že neexistují žádné důkazy o vzniku mikrobiální rezistence vůči APP, které jsou zaměřeny na základní složky mikrobiální buněčné stěny. Některé APP mohou vázat a neutralizovat mikrobiální složky, jako je endotoxin, čímž vylučují zapojení TLR a dalších PRR a snižují zánět. Mnohé APP mohou potenciálně snížit intenzitu zánětlivé reakce spojené s přítomností bakteriálních toxinů.288-290 Protože endotoxémie významně přispívá k neonatální MODS a úmrtí při sepsi a NEC,84 mohou mít strategie vázání/blokování LPS, včetně použití syntetických APP, významný pozitivní dopad na výsledky.288,291
Baktericidní protein zvyšující propustnost (BPI) je protein o velikosti 55 kDa přítomný v dýchacích cestách, primárních granulích PMN a v plazmě. BPI vykazuje selektivní cytotoxickou, antiendotoxickou a opsonickou aktivitu proti gramnegativním bakteriím.288 Plazmatické koncentrace BPI byly vyšší u kriticky nemocných dětí se syndromem sepse nebo selháním orgánových systémů než u kriticky nemocných dětí bez syndromu sepse nebo selhání orgánových systémů a hladiny BPI pozitivně korelovaly s pediatrickým skóre rizika úmrtí.265 PMN donošených novorozenců mají nedostatek BPI, což potenciálně přispívá ke zvýšenému riziku infekce.292 Zatímco donošení novorozenci vykazují během infekce zvýšenou regulaci BPI v plazmě, u nedonošených novorozenců byla zjištěna snížená schopnost mobilizovat BPI při stimulaci,293 což může přispívat k jejich riziku infekce gramnegativními bakteriemi. Polymorfismy v BPI zvyšují riziko gramnegativní sepse u dětí, ale vliv těchto polymorfismů u novorozenců není znám.294 Ve srovnání s PMN dospělých produkují PMN donošených novorozenců podobné množství defensinů, ale snížené množství BPI a elastázy.292,295,296 Léčba rekombinantním BPI (rBPI21) byla v multicentrické studii dětí s těžkým systémovým meningokokovým onemocněním spojena se zlepšením funkčních výsledků, snížením amputací, ale bez rozdílu v úmrtnosti.297
Laktoferin je hlavní syrovátkový protein v mléce savců (ve zvláště vysokých koncentracích v kolostru) a je důležitý ve vrozené imunitní obraně hostitele. Laktoferrin je přítomen v slzách a slinách a má antimikrobiální aktivitu jak prostřednictvím vazby železa, tak přímou aktivitou narušující membrány prostřednictvím části jeho amino-terminálního laktoferinu.298 Laktoferrin je také alarmin (např. HMGB-1 nebo IL-33), který je schopen aktivovat leukocyty, vázat endotoxin a modifikovat hostitelskou odpověď tím, že působí jako transkripční faktor regulující rozpad mRNA.299,300 Bylo prokázáno, že hovězí laktoferin snižuje výskyt bakteriální a plísňové sepse301,302 a NEC u předčasně narozených dětí.303
Lysozym je přítomen v slzách, tracheálních aspirátech, kůži a primárních a sekundárních granulích PMN a přispívá k degradaci peptidoglykanu v bakteriálních buněčných stěnách. Sekreční PLA2 může ničit grampozitivní bakterie hydrolýzou jejich membránových lipidů.174 PMN elastáza je serinová proteáza uvolňovaná aktivovanými PMN s mikrobicidní funkcí a předpokládá se, že hraje roli při zánětlivém poškození pozorovaném při náboru PMN, zejména v plicích.116,136 Katelicidin a defensiny jsou další APP, které mají antimikrobiální vlastnosti.304 Katelicidin je přítomen v plodové vodě, vernixu, kůži, slinách, dýchacích cestách a leukocytech. α-defensiny jsou peptidy bohaté na cystein o velikosti 4 kDa, které se nacházejí v plodové vodě, vernixu, slezině, rohovce, thymu, Panethových buňkách a leukocytech. β-Defensiny se nacházejí v kůži, gastrointestinálním traktu, močovém systému, reprodukčních orgánech (placenta, děloha, varlata, ledviny), dýchacích cestách, mateřském mléce, mléčné žláze a brzlíku.
Kromě mikrobicidního účinku mají APP širokou škálu imunomodulačních účinků na různé typy buněk vrozeného imunitního systému i adaptivního imunitního systému.287,305,306 Tyto imunomodulační účinky zahrnují změnu produkce cytokinů a chemokinů, zlepšení chemotaxe a náboru buněk, zlepšení funkce buněk (zrání, aktivace, fagocytóza, produkce reaktivních meziproduktů kyslíku), zlepšení hojení ran (neovaskularizace, mitogeneze) a snížení apoptózy.
Cytosolická granula PMN jsou bohatá na APP, včetně α-defensinů, laktoferinu, lysozymu, katelicidinu, rozpustného PLA2 a BPI. V souvislosti s gestačním věkem bylo zjištěno snížení koncentrace několika APP v pupečníkové krvi (katelicidin, BPI, kalprotektin, rozpustný PLA2, α-defensiny) ve srovnání s hladinami v mateřském séru.307 Nedostatek APP v plazmě může přispívat ke zvýšenému riziku infekce spojenému s nedonošeností a jejich absence může zvyšovat riziko endotoxémie. Ve srovnání s donošenými novorozenci vykazovali nedonošení novorozenci nižší hladiny lidského β-defensinu 2 v pupečníkové krvi.308 K up-regulaci APP (defensinů) dochází v krvi infikovaných dospělých309 a dětí (defensiny, laktoferin).310 Vliv sepse na tvorbu plazmatických APP u novorozenců nebyl podrobně zkoumán.
.