Přehled dědičné transtyretinové amyloidózy

Dědičná amyloidogenní transtyretinová (ATTRv; v jako „varianta“) amyloidóza je způsobena mutacemi v genu pro transtyretin (TTR) a jedná se o autozomálně dominantně dědičné, oslabující, progresivní a v případě neléčení fatální multisystémové onemocnění. Prevalence onemocnění je velmi variabilní mezi endemickými a neendemickými zeměmi a celosvětová prevalence byla odhadnuta na 10 186 osob (rozmezí 5526-38 468) .

Hlavním cílem tohoto přehledu je poskytnout přehled o ATTRv amyloidóze od patogeneze po klinické projevy, diagnostiku, a tedy sledování a léčbu pacienta a od presymptomatického testování po léčbu nosičů.

Od proteinu k patologii

TTR je homotetramerní protein se záložní úlohou přenašeče tyroxinu (T4) v plazmě a mozkomíšním moku a spojením s retinol-vazebným proteinem zprostředkovává také transport vitaminu A. Je kódován malým genem (chromozom 18q12.1), který se skládá pouze ze čtyř exonů. Monomery, které vznikají po odštěpení 20 aminokyselinového signálního peptidu, se skládají ze 127 aminokyselin uspořádaných do osmi antiparalelních β-listů; tradičně se číslování aminokyselin vztahuje na zralý protein. Homotetramer obsahuje dvě vazebná místa pro T4 a vazba T4 přispívá k jeho strukturní stabilitě. Mutantní i divoký typ TTR může v různých tkáních a orgánech dávat vznik extracelulárním amyloidním depozitům tvořeným svazky β-listů fibrilárního proteinu, které jsou identifikovány jablečně zeleným dvojlomem pod polarizovaným světelným mikroskopem po obarvení konžskou červení a tuhými nerozvětvenými fibrilami o průměru 10-12 nm při elektronové mikroskopii .

Amyloidóza TTR je konformační onemocnění a patologická agregace proteinu je z velké části způsobena sníženou stabilitou skládání. Patogenetický model amyloidózy ATTRv naznačuje, že amyloidogenní, obvykle missense, mutace destabilizují nativní TTR ve prospěch disociace tetrameru na částečně rozložené druhy, které se samy skládají do amyloidních fibril. Amyloidogenní potenciál variant TTR nepřímo úměrně koreluje s jejich termodynamickou stabilitou.

Z více než 130 identifikovaných mutací je naprostá většina patogenní; menšina neamyloidogenních, výjimečných variant je protektivní ve složené heterozygoze s patogenními mutacemi.

Léky s malými molekulami, jako jsou tafamidy, působí jako stabilizátory TTR, které se vážou na neobsazená vazebná místa T4. U ATTRv se amyloidní depozita vyskytují převážně v somatickém a autonomním periferním nervovém systému (PNS) a v srdci, mohou však také postihovat ledviny, oči, leptomeningeální cévy, klouby a vazy. Tato tkáňová specifičnost je nepolapitelná; endogenní faktory, jako jsou glykosaminoglykany nebo chemicko-fyzikální prostředí, mohou podporovat ukládání amyloidu . Vzhledem k amyloidogennímu potenciálu monomerů divokého typu může být ATTR amyloidóza také nedědičným onemocněním (ATTRwt), které se projevuje především jako kardiomyopatie u starších mužů. Částečnému nesprávnému skládání nativního TTR divokého typu mohou napomáhat lokální chemicko-fyzikální faktory . Alternativní patogenetický model amyloidózy ATTR zahrnuje mechanoenzymatické štěpení trypsinem a/nebo plazminem a biomechanické síly, jako je smykové napětí při proudění tekutin, které by mohly mít význam zejména pro kardiomyopatii .

Heterogenita amyloidogenních drah může vysvětlovat odlišné biochemické složení amyloidových fibril, které jsou tvořeny C-koncovými fragmenty (fibrily typu A) u ATTRwt a u většiny pozdních ATTRv a monomery plné délky (fibrily typu B) u časné amyloidózy V30M ATTRv. Takové rozdílné složení přispívá ke genotypově-fenotypové korelaci a ovlivňuje citlivost diagnostických postupů, jako je barvení tkáňové biopsie konžskou červení, která má vyšší afinitu k fibrilám typu B, nebo neinvazivní techniky zobrazování amyloidu .

Amyloidní fibrily mohou způsobit poškození tkáně přímou kompresí nebo obstrukcí, jak je zřejmé u syndromu karpálního tunelu, sklivcových opacit a stenózy páteřního kanálu. Postižení PNS je pravděpodobněji způsobeno neurotoxicitou působenou nefibrilárními oligomery a protofibrilami . Difúzní oligomery se mohou vázat na lipidové rafty buněčných membrán, což způsobuje příliv vápníku přes napěťově řízené vápníkové kanály, a na receptory pro konečné produkty pokročilé glykace, čímž narušují signalizaci MAP kináz a vyvolávají stres endoplazmatického retikula a apoptózu .

U ATTRv amyloidózy má polyneuropatie axonální vzorec závislý na délce a postihuje různě velká i malá myelinizovaná i nemyelinizovaná malá vlákna. V bioptických vzorcích převažují depozita amyloidu v endoneurálních cévách; depozita a axonální ztráta mají asymetrické rozložení mezi fascikly a uvnitř nich. Ultrastrukturální změny endotelu ukazují na mikroangiopatii s narušením hematoencefalické bariéry, což může umožnit průnik cirkulujícího TTR do endoneurálního prostoru . U časné formy ATTR-V30M, která se projevuje převažující ztrátou malých vláken, jsou nemyelinizační Schwannovy buňky přiléhající k amyloidním fibrilám deformované a atrofické, což naznačuje přímý vliv amyloidních fibril na buněčné membrány. U ATTR-V30M s pozdním nástupem, který odhaluje méně amyloidových depozit, by převažující postižení velkých myelinizovaných vláken mohlo být způsobeno spíše neurotoxickými oligomery .

Od patologie k symptomům

Amyloidová depozita a toxicita monomerů/oligomerů jsou základem klinického obrazu ATTRv. Nejvíce postiženými místy jsou PNS (somatická a autonomní) a srdce. Proto jsou běžnými fenotypy periferní senzoricko-motorická neuropatie, dysautonomie a kardiomyopatie, často v kombinaci .

Klinická heterogenita je pouze částečně vysvětlena rozdíly v genetických mutacích. Celosvětově nejčastější mutace V30M má buď časný nástup (v endemických oblastech v Portugalsku a Brazílii, průměrný věk nástupu 33 let; příležitostně v jiných oblastech včetně Itálie), nebo pozdní nástup (ve Švédsku – průměrný věk nástupu 60 let – v mnoha japonských případech a v neendemických zemích, jako je Itálie), a to z dosud neznámých důvodů .

Včasný začátek V30M ATTRv je charakterizován neuropatií malých vláken s neuropatickou bolestí, dalšími pozitivními senzorickými příznaky, algo-termickou senzorickou ztrátou na distálních končetinách; teprve později se projeví dotyková a hluboká senzorická ztráta a motorické postižení, s progresí závislou na délce od distálního k proximálnímu . Autonomní příznaky jsou časté a relevantní a spočívají v erektilní dysfunkci, ortostatické hypotenzi, sníženém pocení, suchosti očí a úst, zornicových změnách, abnormalitách močového měchýře a gastrointestinální dysmotilitě způsobující časnou sytost, distenzi žaludku, opakované nevolnosti a zvracení, průjmu a/nebo stipsi . Gastrointestinální dysfunkce, která rovněž souvisí s přímou infiltrací amyloidem, může hrát roli při hubnutí, které je častým rysem všech forem ATTRv . Postižení srdce je charakterizováno především arytmiemi, svazkovými a atrio-ventrikulárními blokádami, vzácněji sinoatriálními blokádami, často vyžadujícími umístění kardiostimulátoru . Pohlaví jsou postižena stejně a rodinná anamnéza je často informativní .

Pozdější ATTRv V30M má odlišný klinický obraz: neuropatie postihuje od počátku malá i velká vlákna, se ztrátou citlivosti na všechny modality, časným ochabováním svalů a slabostí začínající od distálních míst . Autonomní postižení je často nenápadné a nezjištěné, pokud není vyšetřeno. Srdeční dysfunkce spočívá v hypertrofické infiltrativní kardiomyopatii se zachovanou ejekční frakcí, která může být závažná a progredující . Vzhledem k pozdějšímu začátku a penetranci závislé na věku je rodinná anamnéza často negativní. Muži jsou postiženi častěji než ženy v poměru 2-3:1.

Průběh onemocnění, které je smrtelné, pokud není léčeno, v průměru po 7-10 letech, je rychlejší u pozdní varianty . Rozdíl mezi oběma formami se pravděpodobně vysvětluje různými typy amyloidních depozit: TTR plné délky tvořící pravidelně uspořádaná vlákna s vysokou afinitou ke konžské červeni u V30M s časným nástupem (typ B); směs fragmentů TTR plné délky a štěpených fragmentů s nepravidelně uspořádanými vlákny vykazujícími nízkou afinitu ke konžské červeni u V30M s pozdním nástupem (typ A) .

V neendemických zemích, včetně Itálie, se vyskytuje mnoho dalších mutací, některé (např. E89Q, F64L) jsou rovněž časté a sdílejí podobnosti s typem V30M s pozdním nástupem, včetně věku nástupu. T49A a E89Q vykazují rychlou progresi; F64L je relativně méně rychlá; I68L je převážně kardiopatická .

Někteří pacienti vykazují klinické a/nebo elektrofyziologické rysy bilaterálního syndromu karpálního tunelu, souvisejícího s depozity amyloidu v příčném karpálním vazu, někdy o několik let předcházejícího nástupu polyneuropatie . Méně častými atypickými fenotypy jsou neuropatie velkých vláken se senzorickou ataxií, preeminentní motorické postižení, nedélkový vzorec s časným postižením kraniálních nervů nebo převaha horních končetin . Progresivní neurologické postižení vede u neléčeného pacienta, který má zpočátku zachovanou schopnost chůze , k potřebě asistence při chůzi (stadium 2 FAP) a později ke ztrátě schopnosti chůze (stadium 3 FAP, upoutání na vozík/připoutání na lůžko) .

Nefropatie se vzácně vyskytuje s proteinurií, selháním ledvin, opakovanými močovými infekcemi . Oční postižení je charakterizováno nitroočními depozity amyloidu souvisejícími s produkcí TTR epitelem sítnice, což způsobuje opacity sklivce, glaukom a retinální amyloidní angiopatii . Jen málo mutací je specificky spojeno s výjimečnou okulo-leptomeningeální formou onemocnění . Produkce TTR choroidálními plexy je základem vzácné leptomeningeální varianty s ukládáním amyloidu začínajícím v leptomeningeálních cévách a zahrnujícím – při centripetálním postupu podél cév – mozkový parenchym a projevujícím se záchvaty, hemoragickými mozkovými příhodami, fokálními neurologickými epizodami, demencí, ataxií, hydrocefalem, siderózou, kalcifikacemi a leptomeningeálním enhancementem .

Od neuropatie k diagnóze

Postižení PNS je ve většině případů ATTRv příznačné. Hlavní výzvou pro klinické lékaře při hodnocení pacienta s neuropatií je, kdy vyslovit podezření na ATTRv, aby byla diagnóza zachycena včas. V oblastech, kde se amyloidóza ATTRv nevyskytuje endemicky, může být diagnóza opožděna o 3-4 roky . Význam včasné diagnózy nesmírně vzrostl po nedávné dostupnosti inovativních terapií modifikujících onemocnění (viz oddíl „Současné a nové terapie“). Proto s ohledem na důležitost včasné diagnózy onemocnění mohou některé klinické, laboratorní a přístrojové znaky vyvolat podezření na amyloidózu ATTRv (obr. 1).

Obecně je ATTRv neuropatie progresivní axonální polyneuropatie závislá na délce postižení malých (senzorických a autonomních) a velkých (senzorických a motorických) nervových vláken .

Přednostní a časné postižení malých vláken je typické pro časný nástup V30M ATTRv fenotypu . Počáteční neuropatie malých vláken progreduje k postižení větších vláken (senzorických a motorických), což vede k akumulaci postižení a nakonec ke smrti .

Na druhé straně u fenotypů ATTRv s pozdním nástupem (V30M a většina non-V30M) patologické důkazy prokazují časné postižení všech typů nervových vláken, i když postižení největších vláken obvykle překonává postižení nejmenších vláken .

Kliničtí lékaři se proto mohou setkat s prvním scénářem zahrnujícím neuropatického pacienta stěžujícího si na dysautonomii. V takovém případě lze sice zvážit alternativní diagnózu, ale genetické vyšetření na amyloidózu ATTRv by nemělo být odkládáno .

Další scénář, který je pro klinické lékaře náročnější a častější v neendemických oblastech, zahrnuje sporadické pacienty s pozdním fenotypem, kteří se projevují senzorickou nebo senzomotorickou axonální polyneuropatií závislou na délce.

V takovém případě mohou být elektrofyziologické rysy podobné několika dalším neuropatiím včetně dysmetabolických (např. diabetes mellitus), toxických, nutričních, paraneoplastických, infekčních nebo pozdní nemoci Charcot-Marie-Tooth. Laboratorní screeningový test na periferní neuropatii je nutný, i když komorbidity jako diabetes mohou s amyloidózou ATTRv koexistovat .

Nejvýraznějším rysem neuropatie ATTRv v diferenciální diagnostice je její progresivní průběh. V průměru pacienti s časnou formou přecházejí ze stadia FAP-1 do stadia FAP-2 za 5,6 roku a z FAP-2 do FAP-3 za 4,8 roku. U pacientů s pozdní formou je progrese ještě rychlejší a vyžaduje 2-4 roky pro přechod z FAP-1 do FAP-2 a 2-3 roky z FAP-2 do FAP-3 .

To je také důležité při diferenciální diagnostice od chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP), která představuje nejčastější chybnou diagnózu . To vychází z možnosti nalézt u pacientů s ATTRv zpomalení nervového vedení v rozsahu demyelinizace . Ve skutečnosti u ATTRv neuropatie dochází k demyelinizaci a změny myelinu jsou obvykle v těsném kontaktu s depozity TTR . Důležité je, že možnost detekce depozit amyloidu v periferních nervech zřejmě souvisí s délkou trvání onemocnění jak u časného, tak u pozdního stadia ATTRv , a proto v pozdním stadiu onemocnění nálezy na surálních nervech obvykle odhalují častá depozita amyloidu, nápadnou axonální ztrátu a abnormality myelinu . Stejně tak kožní biopsie vykazují v časném stadiu onemocnění úbytek nervových vláken, ale žádné nebo minimální depozita amyloidu s ohledem na pokročilejší stadium amyloidózy ATTRv .

Pacienti s ATTRv, obvykle v pokročilejším stadiu onemocnění, proto mohou být mylně považováni za CIDP, ale pečlivé čtení elektrofyziologických nálezů ukazuje, že pomalá rychlost nervového vedení je spojena s úbytkem axonů a v souladu s tím s výrazným snížením amplitud složených svalových akčních potenciálů . Nereagování na léčbu (např. imunoglobuliny) může dále vyvolat podezření na ATTRv.

Další náročná chybná diagnóza zahrnuje paraproteinemické neuropatie, tj. amyloidovou amyloidózu s lehkými řetězci (AL) a POEMS syndrom , které vykazují klinické a elektrofyziologické podobnosti s neuropatií ATTRv pro koexistenci axonálních a demyelinizačních rysů i pro multisystémové postižení (např. srdce u AL amyloidózy). Vzhledem k tomu, že s amyloidózou ATTRv může koexistovat paraproteinemie neznámého významu , je k vyloučení plazmocytární dyskrazie nutné hematologické vyšetření. Kromě toho může být k odlišení monoklonálního lehkého imunoglobulinového řetězce od srdeční amyloidózy související s TTR užitečná scintigrafie k detekci vychytávání kostních tracerů, jako je 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP nebo 99mTc-PYP. Je třeba zvážit možnost nízké citlivosti pro specifické mutace (např. Phe64Leu) . Na druhou stranu řada studií potvrzuje, že hladiny VEGF by mohly být užitečné pro odlišení POEMS syndromu od amyloidózy .

Po stanovení diagnózy

Po stanovení diagnózy ATTRv amyloidóze je nutné provést další vyšetření ke zhodnocení rozsahu a závažnosti orgánového postižení.

K monitorování polyneuropatického postižení jsou v klinické praxi užitečnými nástroji stagingový systém FAP a skóre polyneuropatického postižení (PND) . Tato klinická měřítka však poskytují pouze obecný ukazatel celkového stavu onemocnění a nejsou citlivá pro sledování progrese onemocnění v krátkodobém období. Proto, aby bylo možné lépe vyhodnotit všechny aspekty polyneuropatie, byly v klinických studiích testovány různé míry založené na skóre neuropathy impairment score (NIS), které poskytují lepší šanci odhalit účinek léčby. Nicméně skóre NIS , klinické složené skóre založené na vyšetření svalové slabosti, ztráty citlivosti a protahovacích reflexů na končetinách, a jeho podskupina, skóre NIS – dolní končetiny (NIS-LL), vykazují určitá omezení, která vyžadují postupné úpravy.

Ve studii publikované v roce 2013 bylo k lepší charakterizaci a kvantifikaci neuropatického postižení použito skóre NIS + 7, které kombinuje klinické hodnocení se sedmi elektrofyziologickými testy. V nedávných studiích, které prováděly společnosti Alnylam a Ionis , byly použity dvě různé varianty modifikovaného NIS + 7 (mNIS + 7). MNIS + 7Alnylam a mNIS + 7Ionis, speciálně navržené pro hodnocení postižení a progrese onemocnění v klinických studiích hATTR amyloidózy, lépe kvantifikují senzorické abnormality na celém těle, abnormality nervového vedení a autonomní funkce .

Další užitečné klinické škály zahrnují dotazník Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) a dotazník Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) pro hodnocení autonomních symptomů; dotazník Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) pro hodnocení aktivit denního života; Charcot-Marie-Tooth Neuropathy scale (CMTNS) a její klinická složka CMT Examination Score (CMTES) pro sledování progrese neuropatie; dotazník Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) pro hodnocení kvality života; 6minutový test chůze, test chůze na 10 m a test síly stisku ruky (dynamometr) pro hodnocení specifických motorických funkcí .

Tradiční studie nervového vedení se provádějí ke sledování vývoje a závažnosti periferní neuropatie . I když kožní biopsie stále zůstává zlatým standardem pro diagnostiku neuropatie malých vláken, hodnocení sudomotorické funkce pomocí elektrochemické kožní vodivosti , stejně jako měření variability srdeční frekvence a testování ortostatické hypotenze mohou být užitečné pro vyšetřování autonomní neuropatie. Sudoscan se také ukázal být dobrým nástrojem pro sledování progrese onemocnění u pozdní hATTR .

Kardiologická vyšetření u ATTRv amyloidózy jsou zaměřena především na odhalení možné infiltrativní (hypertrofické) kardiomyopatie a především případných závažných poruch vedení, které mohou vyžadovat implantaci profylaktického kardiostimulátoru ke snížení rizika náhlé smrti. K užitečným vyšetřením pro posouzení srdeční činnosti patří echokardiogram, 24hodinové holterovské monitorování a echokardiografie se zobrazením tahu; v případě potřeby je užitečná magnetická rezonance srdce (MRI) a intrakardiální elektrofyziologické studie, i když nejsou vždy k dispozici .

Sérové srdeční biomarkery, konkrétně mozkový natriuretický peptid (BNP) nebo jeho N-terminální prohormon (NT-proBNP) a srdeční troponiny (T nebo I), jsou užitečné a mají prognostický význam u amyloidní kardiomyopatie . Plazmatické hladiny NT-proBNP jsou abnormální i v časných stadiích infiltrace srdce amyloidem a korelují s hmotností levé komory (hodnoceno na MRI srdce) a s pozdním gadoliniovým zesílením, což naznačuje jejich užitečnost jako měřítka závažnosti srdeční amyloidózy . Kromě toho jsou vysoké hladiny troponinu pozorovány u nejtěžších forem nebo v pokročilých stadiích onemocnění .

Po potvrzení genetické diagnózy by mělo být provedeno také oftalmologické vyšetření. Pokud jsou přítomny oční projevy, frekvence oftalmologických vyšetření se liší v závislosti na závažnosti očního postižení a měla by zahrnovat měření zrakové ostrosti a nitroočního tlaku, Schirmerův test, vyšetření očního pozadí a vyšetření na štěrbinové lampě .

Klíčové je také hodnocení ledvin, které je obvykle založeno na měření sérového kreatininu, proteinurie a mikroalbuminurie a na odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) .

Nakonec modifikovaná verze indexu tělesné hmotnosti (mBMI), která koriguje vliv hypoalbuminemie, poskytuje marker stavu výživy, který je u pacientů s hATTR do jisté míry ovlivněn délkou a závažností gastrointestinálních symptomů a malabsorpcí .

Od presymptomatického testování k přenašečům

Protokoly pro presymptomatické genetické testování (PST) pozdních dědičných poruch jsou k dispozici již řadu let, včetně toho pro genetické testování a management jedinců s rizikem ATTRv .

Hlavním cílem všech těchto protokolů je poskytnout s účastníky multidisciplinární tým a veškeré informace, které je ochrání před psychosociálními důsledky výsledků testů. Cílem všech PST protokolů je spojit respektování autonomie s maximálním přínosem, podpořit ohroženého jedince v rozhodovacím procesu a pomoci mu vyrovnat se s výsledky.

Všichni příbuzní pacientů s ATTRv by měli být považováni za možné nositele familiární mutace, a pokud jsou ochotni podstoupit genetické testování, měli by být nasměrováni na odborný multidisciplinární tým. Celý proces by měl zahrnovat týmy s odbornými znalostmi v oblasti genetického poradenství, poskytování přesné interpretace molekulárních výsledků a specifické léčby a následného sledování onemocnění. Vzhledem k možnému psychologickému dopadu výsledků testů musí být v každém týmu k dispozici psycholog s odbornými znalostmi v oblasti genetického poradenství.

Ačkoli testování ATTRv mohou podstoupit všichni příbuzní dospělého pacienta, potenciální přínos PST je větší pro sourozence než pro potomky. Sourozenci, zejména ti, kteří se blíží předpokládanému věku nástupu onemocnění (PADO) , jsou totiž vystaveni vyššímu riziku rozvoje klinického onemocnění v bezprostřední budoucnosti a zaslouží si nejvyšší prioritu.

Všichni dospělí rizikoví jedinci, kteří si mohou přát podstoupit test, by měli dostat aktuální a relevantní informace, aby mohli učinit informované dobrovolné rozhodnutí. Předtestové poradenství by mělo zahrnovat informace nejen o celém procesu testování, ale také o následném sledování po testu.

Obecně se doporučuje minimální interval (např. 1 měsíc) mezi předtestovým poradenstvím a rozhodnutím, zda test podstoupit, aby měl dotyčný dostatek času k informovanému a samostatnému rozhodnutí. Rozhodnutí podstoupit test je jedinečnou volbou dotyčné osoby.

Zveřejnění výsledků PST by mělo být provedeno nejlépe do 4 týdnů od odběru vzorku krve. Nicméně proband by měl mít možnost volby požádat o delší časový odklad před obdržením výsledků nebo se také rozhodnout, že mu výsledky nebudou vůbec poskytnuty .

Výsledek testu by měl být předán osobně osobě, která o PST požádala. Poradenský tým by zpravidla neměl sdělovat žádné informace týkající se testu a jeho výsledků třetím osobám bez výslovného souhlasu testované osoby.

Pokud je genetická analýza pozitivní, musí multidisciplinární tým oslovit testovanou osobu s vhodným programem následné péče, který byl projednán již před testem a vychází z rodinné mutace a jejího aktuálního věku.

V porovnání s PST u jiných neléčitelných onemocnění s pozdním nástupem prošel protokol genetického testování ATTRv některými změnami, aby byl aktuálnější. V posledních letech se totiž terapeutický scénář ATTRv dramaticky změnil díky dostupnosti nových léků, které jsou schopny toto onemocnění léčit. Vzhledem k tomu, že všechny terapie jsou maximálně účinné v časných stadiích, žádost o PST se do značné míry zvýšila, protože možnost přístupu k terapii vyvažuje nebo převažuje nad rizikem psychologických důsledků pozitivního výsledku testu. Ve skutečnosti dnes mohou kliničtí lékaři nabídnout jedincům s pozitivním výsledkem testu pečlivé sledování , které podnítí zahájení léčby, jakmile jsou zjištěny drobné, ale klinicky významné příznaky onemocnění. Protokol PST by měl být pravidelně aktualizován, aby nabízel flexibilní přístup v souladu s objevy v oblasti léčiv. V současné době probíhají pokusy o identifikaci nových časných biomarkerů progrese od asymptomatického stavu k výskytu prvních příznaků onemocnění . Kliničtí lékaři proto musí být připraveni přizpůsobit PST rychlým změnám v terapeutickém prostředí ATTRv, aby poskytli co nejlepší péči presymptomatickým jedincům.

Současné a nové terapie

Objasnění molekulárních patogenetických mechanismů a pokrok ve farmakologických technologiích vedly k nečekané terapeutické revoluci u ATTRv amyloidózy. Široké spektrum cílených terapií již získalo přístup na trh a některé další jsou blízko jeho dosažení .

Do nedávna byly léky, symptomatická úleva a ortotopická transplantace jater jedinými možnostmi léčby ATTRv s nejpříznivějšími výsledky u pacientů s časným nástupem V30M .

V poslední době byly vyvinuty nové látky, které potlačují produkci amyloidogenního wt i TTRv a také tvorbu fibril. Současné farmaceutické přístupy k léčbě ATTRv zahrnují TTR stabilizátor, TTR silencery a TTR disruptory.

TTR stabilizátor

Tafamidis meglumin (Vyndaqel, Pfizer) byl prvním specifickým lékem schváleným pro ATTRv-PN ve stadiu 1 na základě 18měsíční dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, po které následovalo otevřené prodloužení . Později tato zjištění podpořilo několik klinických studií s výsledky hodnými pozornosti u pacientů s V30M a časnými stadii onemocnění . Tafamidis byl obecně dobře snášen, a to i po dlouhou dobu, a vyvolal snížení úmrtnosti ze všech příčin a hospitalizací souvisejících s kardiovaskulárními chorobami . Tafamidis je nyní v USA schválen pro ATTR kardiomyopatii (CM).

Diflunisal, nesteroidní protizánětlivý lék, snížil progresi neuropatie bez ohledu na mutaci a závažnost onemocnění na počátku . Byla zaznamenána bezpečnost a účinnost diflunisalu s ohledem na neurologické a srdeční funkce , a na autonomní dysfunkci . Diflunisal není schválen pro ATTRv a může být používán pouze „off-label“.

Epigalokatechin-3-gallát (EGCG), hlavní katechin obsažený v zeleném čaji, se zdá být schopen zabránit tvorbě fibril „in vitro“ a v buněčných kulturách a narušit již vytvořené fibrily „in vitro“ a na zvířecích modelech . Dvě studie uvádějí pozitivní výsledek konzumace zeleného čaje u pacientů s wt- a ATTRv kardiomyopatií .

Tolkapon stabilizuje tři leptomeningeální varianty TTR, a protože prochází hematoencefalickou bariérou, byl navržen jako terapie leptomeningeální amyloidózy .

AG10 byl dobře tolerován a vyvolal významnou stabilizaci TTR u ATTR-CM .

TTR silencery a editace genomu

TTR terapie umlčováním genu pomocí malé interferující RNA (siRNA) nebo antisense oligonukleotidu (ASO) přinesla terapeutickou revoluci a prokázala, že progresi onemocnění lze zpomalit a možná i zvrátit .

EMA a FDA schválily pro ATTRv-PN jak patisiran (siRNA), tak inotersen (ASO druhé generace).

Byla zahájena studie fáze 1/2 s novým ASO konjugovaným s GalNac (ION-682884) (Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03728634) a probíhá fáze 3.

Probíhá také studie fáze 3 s vutrisiranem, novou siRNA. Identifikátor CinicalTrials.gov: NCT03759379.

Přístup editace genomu pomocí CRISPR/Cas9 byl shledán účinným na modelech myší a potkanů . Plánuje se studie fáze 1 s vzestupnou dávkou.

Fibrilární disruptory

Doxycyklin a kyselina tauroursodeoxycholová (TUDCA) nejsou pro ATTRv schváleny, ačkoli oba vykazovaly zajímavé výsledky v experimentálních studiích a kombinace perorálního doxycyklinu a TUDCA stabilizuje onemocnění po dobu nejméně 1 roku u ATTRv a wt . V současné době probíhá studie fáze 3 doxy/TUDCA u srdeční amyloidózy. Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03481972.

Monoklonální protilátky

Několik monoklonálních protilátek proti epitopům TTR bylo testováno „in vitro“ jako potenciální nové léky .

Dezamizumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 anti-SAP, která spouští imunoterapeutické odstraňování amyloidu. Po jeho podání u AL a ATTR amyloidózy bylo zaznamenáno snížení nálože amyloidu v játrech, slezině a ledvinách .

Probíhá klinická studie fáze 1 s přípravkem PRX004. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580

.