Přístupy založené na důkazech k léčbě nevolnosti a zvracení v časném těhotenství

Farmakologická léčba

K léčbě NVP se používá několik různých kategorií léčiv buď samostatně, nebo v kombinaci. Kategorie léků založené na různých mechanismech účinku (obrázek 3) zahrnují vitaminy, antihistaminika, anticholinergika, antagonisty dopaminu, fenothiaziny (které antagonizují dopaminový receptor v CNS), butyrofenony, antagonisty serotoninu a kortikosteroidy. Běžné dávky a schémata jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny léky musí být před doporučením k použití v klinické praxi posouzeny z hlediska bezpečnosti i účinnosti a jsou zde uvedeny v obvyklém pořadí použití v klinické praxi. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) rozděluje léky do kategorií podle důkazů o bezpečnosti v těhotenství; tato hodnocení jsou shrnuta v tabulce 2. Protože se vitamin B6 často používá samostatně nebo jako doplněk k jiné farmakologické léčbě, je uveden v přehledu jako první.

Vitamin B6

Pyridoxin (vitamin B6), vitamin rozpustný ve vodě a základní koenzym v dráze metabolismu folátu, byl poprvé zmíněn pro použití při léčbě NVP v roce 1942. Mechanismus účinku, jak pyridoxin ovlivňuje nevolnost, není znám. S užíváním pyridoxinu nebyla spojena žádná teratogenní rizika a je považován FDA za těhotenskou kategorii A. Dvě RCT zjistily, že pravidelné užívání pyridoxinu je účinné při snižování závažnosti nevolnosti, ale nemá vliv na četnost epizod zvracení. Vutyvanich et al. porovnávali účinky dávky 25 mg pyridoxinu denně s placebem (N = 336) a zjistili, že po 5 dnech léčby bylo průměrné skóre nevolnosti nižší u žen v intervenční skupině (2,9 ± 2,2 oproti 2,0 ± 2,7; P =,008), ale nebyly zjištěny žádné rozdíly v počtu epizod zvracení. Sahakian a kol. randomizovali 59 žen k dávce 75 mg pyridoxinu denně oproti placebu a porovnávali závažnost nevolnosti na vizuální analogové škále po 72 hodinách léčby. Ženy v intervenční skupině, které před léčbou uváděly silnou nevolnost, hlásily méně intenzivní nevolnost než ženy, které užívaly placebo (průměrný rozdíl ve skóre nevolnosti 4,3 ± 2,1 oproti 1,8 ± 2,2; P ≤,01), ale u žen, které na začátku studie uváděly střední nebo mírnou nevolnost, nebyl ve skóre nevolnosti významný rozdíl. V této studii bylo také zjištěno významné snížení zvracení u žen, které užívaly pyridoxin, ve srovnání s ženami, které užívaly placebo (počet žen, které ještě po 72 hodinách zvracely, 8 z 31 oproti 15 z 28; P ≤,05). Pyridoxin jako jednorázová léčba je tedy užitečný pro snížení závažnosti nevolnosti a může mít mírný účinek na zvracení. Terapeutický přínos pyridoxinu pravděpodobně závisí na dávce.

Účinná dávka pyridoxinu pro léčbu NVP na základě dávek použitých v dosud provedených studiích je 30 až 75 mg denně, což je více než doporučená denní dávka pro těhotné nebo kojící ženy (1,9, resp. 2,0 mg). Ačkoli nebyly provedeny žádné rozsáhlé cílené studie bezpečnosti samotného pyridoxinu, byl tento vitamin složkou léku s názvem Bendectin a rozsáhlá hodnocení tohoto léku neprokázala žádné známky teratogeneze. Tyto studie ukázaly, že dávky pyridoxinu do 40 mg denně jsou bezpečné. Novější studie dávek pyridoxinu až do 75 mg neprokázaly žádný důkaz teratogeneze, ale velikost vzorků byla příliš malá na to, aby bylo možné se definitivně zabývat možností teratogeneze. Bylo prokázáno, že pyridoxin způsobuje neurologické problémy u dospělých, pokud je užíván v nadměrných dávkách. Stanovení optimální dávky v těhotenství je stále potřebné.

Antihistaminika

Antihistaminika blokují histaminové receptory ve vestibulárním systému (H1 receptory) i v chemoreceptorové spouštěcí zóně (H2 receptory). Tyto látky jsou nejčastěji používanou medikamentózní léčbou první volby u žen, které mají NVP. Difenhydramin (Benadryl) a doxylamin (tablety Unisom) lze získat bez lékařského předpisu. Bylo provedeno více než 20 kontrolovaných studií různých antihistaminik a je zajímavé, že ženy, které byly vystaveny působení antihistaminik v prvním trimestru těhotenství, mají o něco nižší riziko závažných i méně závažných malformací ve srovnání s ženami, které nebyly během těhotenství vystaveny působení antihistaminik (OR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,94).

Shrn údajů ze 7 RCT, které hodnotily účinnost různých antihistaminik, zjistil, že významně snižují zvracení (relativní riziko = 0,34; 95% CI, 0,27-0,43), ale studie používaly několik různých antihistaminik s různými dávkami, takže na základě studií není jasné, jaký režim je nejúčinnější. Souhrnně lze říci, že ačkoli jsou antihistaminika bezpečná a účinná, jejich užitečnost je omezena profilem nežádoucích vedlejších účinků. Protože antihistaminika často způsobují ospalost, mnoho žen není schopno nebo ochotno užívat tyto léky po celý den. Dosud neexistují studie, které by hodnotily bezpečnost nebo účinnost nesedativních antihistaminik (např, loratadin , cetirizin nebo fexofenadin ) pro léčbu NVP.

Anticholinergika

Ačkoli se skopolamin hojně používá k léčbě nevolnosti z pohybu u netěhotných osob a nedávno bylo zjištěno, že je prospěšný při snižování nevolnosti po porodu císařským řezem, nebyla jeho účinnost nebo bezpečnost při léčbě NVP studována. Epidemiologická studie teratogenních účinků léčiv však zaznamenala expozici skopolaminu v prvním trimestru u 309 žen bez průkazu teratogenních účinků. Jediným anticholinergním lékem používaným k léčbě NVP byl dicyklomin (Bentyl), o kterém pojednává další část příběhu Bendectin.

Bendectin

Bendectin, kombinace dicyklominu, doxylamin sukcinátu a pyridoxin hydrochloridu, byl schválen FDA pro léčbu NVP a uveden na trh v USA v roce 1956. V roce 1976 byl dicyklomin odstraněn, protože studie zjistily, že nemá samostatný účinek/účinnost, a přípravek Bendectin byl přeformulován tak, aby obsahoval 10 mg doxylaminu a 10 mg pyridoxinu v přípravku, který se užíval třikrát až čtyřikrát denně. Bendectin užívalo v 70. letech 20. století ve Spojených státech 25 % až 30 % těhotných žen. Na počátku 80. let 20. století se objevily žaloby, které tvrdily, že Bendectin způsobuje teratogenní účinky, a následovala rozsáhlá medializace. V červnu 1983 byl lék výrobcem dobrovolně stažen z amerického trhu. Navzdory stažení z amerického trhu se stejné složení jako u přípravku Bendectin prodává pod jinými obchodními názvy a nadále se používá v Evropě a Kanadě.

Je to nešťastný příběh, protože se ukázalo, že Bendectin je bezpečný a účinný. V souhrnných analýzách je souhrnné RR pro malformace plodu 0,98 (95% CI, 0,93-1,02) a účinnost bendectinu při léčbě NVP (shrnutí 2 RCT) má RR 0,53 (95% CI, 0,41-0,68). Kutcher et al. porovnávali prevalenci prodeje Bendectinu s počtem vrozených vad a hospitalizací pro HG v průběhu 20 let (1974-1994) a zjistili, že když byl Bendectin stažen z trhu, počet vrozených vad se nezměnil, ale počet hospitalizací pro HG se drasticky zvýšil (obrázek 4). V roce 1999 vydal FDA poradní prohlášení, ve kterém uvedl, že Bendectin nebyl stažen z trhu proto, že by byl nebezpečný nebo neúčinný, a vyzval společnosti, aby znovu předložily žádosti o podobné přípravky. Žádná farmaceutická společnost však do dnešního dne nepředložila žádost o nový lék.

Složky, které byly v přípravku Bendectin, jsou ve Spojených státech volně prodejné. Ženy mohou dostat doxylamin (Unisom SleepTabs) v 25 mg tabletách a vitamin B6 v 25 nebo 50 mg tabletách (všimněte si, že Unisom SleepGels obsahuje difenhydramin, nikoli doxylamin). Existují různá dávkovací schémata, z nichž žádné nebylo podrobně studováno. Původní přípravek Bendectin obsahoval 10 mg pyridoxinu a 10 mg doxylaminu v kombinaci v jedné tabletě, kterou bylo možné užívat až 4krát denně. Toto dávkování lze přiblížit tak, že se užívá polovina tablety doxylaminu dvakrát během dne a 1 tableta doxylaminu na noc s 25 mg tabletou pyridoxinu (vitamin B6) 3krát denně. Protože ve studiích o účinnosti pyridoxinu bylo použito 25 mg 3x denně, celkem 75 mg denně, lze použít 25 mg tabletu nebo 50 mg tabletu rozlomenou na polovinu. Jedna studie kanadského přípravku Bendectin zjistila, že ženy, které užívají suboptimální dávky, mají vyšší míru nevolnosti. V této studii bylo 40 mg pyridoxinu se 40 mg doxylaminu denně optimálním dávkovacím režimem pro léčbu mírné až středně těžké NVP.

Dopaminoví antagonisté

Fenothiaziny, benzamidy a butyrofenony jsou tři třídy léků, které antagonizují dopaminové receptory. Základními léky používanými pro NVP jsou promethazin (Phenergan), prochlorpemazin (Compazine), metoklopramid (Reglan) a droperidol (Inapsine).

Promethazin a prochlorpemazin Fenothiaziny promethazin a prochlorpemazin antagonizují dopaminový (D2) receptor ve spouštěcí zóně chemoreceptorů CNS a mají také mírný účinek na H1 receptory. Neexistují důkazy o zvýšeném riziku teratogenních účinků sekundárně spojených s užíváním těchto léků a jsou zařazeny do kategorie těhotenství C podle FDA.

Fenothiaziny jsou v prevenci nebo zmírnění zvracení účinnější než antihistaminika. Tři RCT hodnotily účinnost fenothiazinů při těžké NVP (N ≈ 400). Byly použity různé léky, ale po sloučení výsledků bylo RR pro NVP u žen, které užívaly fenothiaziny, ve srovnání s ženami, které užívaly placebo, 0,31 (95% CI, 0,24-0,42). Hlavním nežádoucím účinkem fenothiazinů je sedace, což může být podle anekdot nejčastějším důvodem, proč ženy tyto léky neužívají, když jsou jim předepsány.

Metoklopramid Metoklopramid (Reglan), benzamid, má centrální i periferní mechanismus účinku. Tento lék centrálně antagonizuje dopaminové (D1) i serotoninové receptory (5-HT3) a zvyšuje vyprazdňování žaludku. U metoklopramidu nebyla zjištěna souvislost s vrozenými vadami a je zařazen do kategorie těhotenství B podle FDA. U těhotných žen nebyly provedeny žádné randomizované studie účinnosti perorálního metoklopramidu. I přes nedostatek studií o účinnosti je tento lék široce používán jako druhý krok v léčbě NVP, pokud jsou fenothiaziny nebo antihistaminika neúčinné. Metoklopramid nezpůsobuje sedaci a mnoho lékařů nyní předepisuje metoklopramid perorálně pro ambulantní léčbu bez předchozího zkoušení fenothiazinů. Kromě toho se metoklopramid často používá jako lék první volby podávaný intravenózně nebo subkutánně, když jsou ženy přijaty do lůžkového zařízení k léčbě HG, a bylo prokázáno, že snižuje potřebu hospitalizace a intravenózní hydratace.

Prochlorperazin, prometazin a metoklopramid: co funguje nejlépe? Bsat et al. prospektivně randomizovali ženy s těžkou NVP (N = 156) do jedné ze tří skupin: 1) 25 mg rektálních čípků prochlorperazinu (Compazine) k užívání každých 12 hodin podle potřeby; 2) 25 mg prometazinu (Phenergan) k perorálnímu užívání každých 6 hodin podle potřeby; nebo 3) jedna 50 mg intramuskulární injekce pyridoxinu (vitamin B6) s 10 mg metoklopramidu (Reglan) užívaného perorálně každých 6 hodin podle potřeby. Po třech dnech léčby se u žen ve skupině 3 (pyridoxin/metoklopramid) vyskytl menší počet emezí ve srovnání s ženami v ostatních dvou skupinách. RR pro emezi při srovnání skupiny 3 se skupinou 1 bylo 0,59 (95% CI, 0,39-0,88). RR pro emezi při srovnání skupiny 3 se skupinou 2 bylo 0,62 (95% CI, 0,42-0,91). Subjektivní skóre toho, o kolik lépe se cítily po 3 dnech léčby, bylo také vyšší ve skupině 1. Ačkoli tato studie specificky nedokumentovala ani nehodnotila nežádoucí účinky, jedna žena ze skupiny 1 ze studie odstoupila sekundárně kvůli dystonické reakci; od žen v žádném z obou režimů léčby fenothiazinem nebyly hlášeny žádné nežádoucí vedlejší účinky.

Droperidol: Droperidol (Inapsin) je nejnovějším antagonistou dopaminu, který se připojil k farmakologickým režimům používaným k léčbě těžké NVP a/nebo HG. Droperidol patří do skupiny butyrofenonů. Je účinnější než fenothiaziny a je běžně používán anesteziology intraoperačně ke kontrole pooperační nevolnosti. Neexistuje žádná souvislost mezi droperidolem a vrozenými malformacemi, ale existuje malé riziko, že se u matky vyvine syndrom prodlouženého QT, který může vést k potenciálně fatální arytmii. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) doporučuje používat tento lék s opatrností.

Dosud byla provedena pouze jedna randomizovaná studie, která hodnotila účinnost droperidolu. Nageotte et al. srovnávali výsledky žen hospitalizovaných pro HG, kterým byla podávána kontinuální infuze droperidolu s přidaným difenhydraminem (Benadryl) k prevenci extrapyramidových příznaků (viz následující část o dystonických reakcích na agonisty dopaminu), s výsledky žen hospitalizovaných ve stejném prostředí pro HG, které však tento léčebný režim nedostaly. Ženy, které dostávaly směs droperidolu a difenhydraminu, měly nižší počet dnů hospitalizace (3,1 ± 1,9 oproti 3,8 ± 2,4 dne; P =,028) a méně readmisí (15,0 % oproti 31,5 %; P =,015). Ačkoli byl tento režim zjevně účinný, 15 % žen léčených droperidolem a difenhydraminem mělo přechodné extrapyramidové nebo psychotropní příznaky navzdory použití difenhydraminu, zatímco žádná z žen v placebové skupině tyto nežádoucí účinky neměla.

Dystonické reakce na antagonisty dopaminu Dystonické nebo extrapyramidové reakce jsou nežádoucím účinkem všech léků, které antagonizují dopaminové (D1) receptory. Při antagonizaci dopaminových (D1) receptorů v CNS může dojít k přerušení normálních impulzů v bazálních gangliích a extrapyramidovém systému, které řídí mimovolní pohyb, rovnováhu, držení těla a koordinaci. Výsledkem je vedlejší účinek, který napodobuje Parkinsonovu nemoc, a u pacienta se projeví dystonie, akatizie, akineze a/nebo tardivní dyskineze. Protože metoklopramid (Reglan) prochází hematoencefalickou bariérou, jsou dystonické reakce u metoklopramidu pravděpodobnější než u jiných antagonistů dopaminu. Dystonické reakce se obvykle objevují 1 až 3 dny po zahájení léčby nebo po zvýšení dávky. Naštěstí je léčba dystonických reakcí jednoduchá a účinná. Dávka 50 mg difenhydraminu (Benadryl) podaná intravenózně obnoví rovnováhu mezi acetylcholinem a dopaminem a extrapyramidové příznaky obvykle ustoupí do 15 až 30 minut po podání difenhydraminu.

Antagonisté serotoninu

Ondansetron (Zofran), který má antagonistický účinek na serotoninový receptor, je velmi účinné antiemetikum při nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií, ale u těhotných žen nebyl rozsáhle hodnocen, i když se stále častěji používá off-label u žen s těžkou NVP a/nebo HG. Nebyly zjištěny žádné souvislosti s malformacemi po použití ondansetronu v prvním trimestru těhotenství a je zařazen do kategorie těhotenství B podle FDA.

Sullivan a kol. provedli dvojitě zaslepenou randomizovanou studii (N = 30), která srovnávala 10 mg ondansetronu podávaného intravenózně každých 8 hodin s 50 mg prometazinu (Phenergan) podávaného intravenózně každých 8 hodin u žen, které byly hospitalizovány pro HG. V podávání léků se pokračovalo, dokud účastnice nebyly schopny jíst nijakou stravu bez emezí. Nebyl zjištěn rozdíl v délce hospitalizace, poklesu nevolnosti ani v celkových dávkách léků. Osm žen ve skupině s prometazinem hlásilo sedaci, zatímco žádná ze žen ve skupině s ondansetronem nehlásila nepříjemnou sedaci. Navzdory negativnímu závěru této RCT hlásí kazuistiky pozoruhodný úspěch léčby ondansetronem u žen s HG, u kterých selhala jiná léčba, a ondansetron se stále častěji používá jako záchranné antiemetikum, když u žen pokračuje NVP navzdory léčbě antihistaminiky nebo antagonisty dopaminu.

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy se primárně nasazují, když je žena hospitalizována s HG. Bylo provedeno několik studií hodnotících bezpečnost a účinnost kortikosteroidů při léčbě HG. Kortikosteroidy jsou spojeny s malým zvýšením rizika rozštěpů dutiny ústní (RR, 3,4; 95% CI, 1,97-5,69) a v současné době ACOG doporučuje, aby nebyly používány před 10. týdnem těhotenství.

Provedené studie o účinnosti kortikosteroidů byly rozporuplné. Yost et al. nezjistili žádný rozdíl v míře rehospitalizace mezi ženami, kterým byl podáván metylprednisolon, a ženami, které kortikosteroidy nebyly léčeny. Tito autoři randomizovali 110 žen, které byly hospitalizovány pro HG, k léčbě 125 mg metylprednisolonu podávaného intravenózně s následným perorálním zužováním prednisonu (40 mg po dobu 1 dne, 20 mg po dobu 3 dnů, 10 mg po dobu 3 dnů a 5 mg po dobu 7 dnů) oproti placebu podávanému ve stejném režimu. Všechny ženy byly prvních 24 hodin hospitalizace léčeny prometazinem a metoklopramidem. Naopak Safari et al. nezjistili žádný rozdíl v míře rehospitalizace mezi ženami léčenými metylprednisolonem a ženami léčenými prometazinem (Phenergan). Safari et al. randomizovali ženy (N = 40) hospitalizované pro HG buď na methylprednisolon, nebo na prometazin podávaný perorálně 3krát denně po dobu 3 dnů. Po 3 dnech léčby byl ženám užívajícím 16 mg methylprednisolonu (n = 20) steroid během 2 týdnů vysazen. Ty, které užívaly promethazin (n = 20), pokračovaly v podávání dávky 25 mg promethazinu 3krát denně. Žádná z žen, které užívaly methylprednisolon, nevyžadovala opětovnou hospitalizaci, zatímco pět žen, které užívaly prometazin, bylo znovu hospitalizováno do 2 týdnů od první hospitalizace. V dalších studiích s prednisonem nebo methylprednisolonem byly použity různé režimy a různé dávky. Dosud se zdá, že tyto látky mohou krátkodobě ovlivnit rychlé vymizení příznaků, ale účinnost při dlouhodobém užívání je nejednoznačná.

Intravenózní tekutiny

Používání intravenózních tekutin si zaslouží zvláštní pozornost. Intravenózní tekutiny jsou nezbytnou léčbou pro ženy, které jsou dehydratované, a podle anekdot ženy uvádějí výrazné zlepšení po dobu několika dnů po podání intravenózních tekutin. Ženy, které se raději vyhýbají všem lékům, se mohou rozhodnout spoléhat pouze na přerušovanou intravenózní hydrataci. Tekutinám obsahujícím dextrózu je třeba se vyhnout, protože u žen, kterým je při nedostatku thiaminu podána velká nálož sacharidů, může dojít k Wernickeově encefalopatii. Fyziologický roztok je nejlepší volbou pro intravenózní infuzi, protože vyřeší hyponatremii. Podle potřeby lze přidat chlorid draselný a také thiamin (vitamin B1) nebo roztok multivitaminu. Thiamin je obzvláště důležitý, protože potřeba thiaminu se v těhotenství zvyšuje, při dlouhodobém zvracení může dojít k jeho nedostatku a nedostatek thiaminu je základní etiologií Wernickeho encefalopatie. Jedinou dosavadní studií, která hodnotila účinnost intravenózních tekutin, je nedávný průzkum provedený Goodwinem a kol. 83,8 % (603 z 1193) z těch, kteří používali intravenózní tekutiny, uvedlo, že intravenózní tekutiny byly buď možná účinné, nebo účinné.

.