OMIM záznam – # 277700 – WERNERŮV SYNDROM; WRN

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože Wernerův syndrom (WRN) je způsoben homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v genu RECQL2 (604611), který kóduje homolog DNA helikázy E. coli RecQ, na chromozomu 8p12.

Viz také Hutchinson-Gilfordův progeriový syndrom (HGPS; 176670), závažnější progeroidní syndrom s časnějším nástupem způsobený mutací v genu LMNA (150330).

Wernerův syndrom (WRN) je vzácný autozomálně recesivní segmentální progeroidní syndrom. Pacienti vykazují nejen vzhled zrychleného stárnutí (předčasné šedivění, řídnutí vlasů, atrofie kůže a atrofie podkožního tuku), ale také několik poruch běžně spojených se stárnutím, včetně bilaterální katarakty, diabetes mellitus, osteoporózy, předčasné arteriosklerózy a různých benigních a maligních novotvarů (souhrn podle Oshima et al., 1996).

Příznaky Wernerova syndromu jsou kožní změny podobné sklerodermii, zejména na končetinách, katarakta, podkožní kalcifikace, předčasná arterioskleróza, diabetes mellitus a zakrslý a předčasně zestárlý obličej. Zvláště poučný rodokmen uvedl McKusick (1963). Charakteristický je habitus s malým vzrůstem, štíhlými končetinami a zavalitým trupem. Nos je zobákovitý.

Epstein et al. (1966) studovali japonského pacienta žijícího v Seattlu. Goto et al. (1981) studovali 42 japonských rodin obsahujících 80 postižených osob. Byla potvrzena autozomálně recesivní dědičnost. U pacientů i v rodinách obecně se často vyskytovaly malignity. Souvislost s HLA nebyla zjištěna. Četnost Wernerova syndromu v Japonsku byla odhadnuta na přibližně 3 případy na milion osob. Zajímavý by byl původ prarodičů těchto případů.

Ruprecht (1989) uvedl, že u 10 z 18 očí 9 pacientů s Wernerovým syndromem byla operace katarakty komplikována dehiscencí rány a jejími následky. U 8 očí navíc došlo k dekompenzaci endotelu rohovky. Vzhledem ke sníženému růstovému potenciálu fibroblastů navrhl malé chirurgické řezy a další modifikace obvyklých postupů operace katarakty, včetně nepoužívání lokálního nebo systémového kortizonu.

Khraishi et al. (1992) popsali 47letou ženu s WRN, která byla 12 let mylně diagnostikována jako pacientka s progresivní systémovou sklerózou s metastatickou kalcifikací a poté se u ní vyvinula bolestivá distální femorální, osteoblastická kortikální juxtaartikulární léze s bujnou kalcifikací měkkých tkání. Tato léze se ukázala být osteosarkomem vyžadujícím amputaci.

Goto et al. (1996) nalezli v literatuře 124 kazuistik neoplazie a Wernerova syndromu z Japonska a 34 kazuistik mimo Japonsko z let 1939 až 1995. Zjistili větší rozmanitost neoplazií u WRN, než bylo dosud známo. U Japonců se vyskytlo 127 případů rakoviny, 14 benigních meningeomů a 5 myeloidních poruch ve srovnání s 30 případy rakoviny, 7 benigními meningeomy a 2 myeloidními poruchami u osob mimo Japonsko. Poměr mezi epiteliálními a neepiteliálními nádory byl u Japonců přibližně 1:1 a u Nejaponců 10:1, jak je obvyklé. V obou sériích byl zaznamenán nadbytek sarkomů měkkých tkání (STS), osteosarkomů, myeloidních poruch a benigních meningeomů. Japonci měli navíc nadbytek karcinomu štítné žlázy a melanomu, z toho 5 nitrohrudních a 13 nohou. STS, osteosarkom, melanom a karcinom štítné žlázy tvořily 57 % všech nádorových onemocnění ve WRN ve srovnání s očekávanými 2 % na základě populace v Ósace ve věku 25 až 64 let. Vícečetné nádory byly hlášeny u 19 Japonců a 5 nejaponských pacientů. V Japonsku mělo 9 příbuzných prvního stupně WRN a rakovinu, z nichž 6 se shodovalo co do místa a/nebo typu buněk.

Martin (1997) podal promyšlený přehled otázky, zda je Wernerova mutace bona fide odrazem mechanismů „normálního stárnutí“.

Mohaghegh a Hickson (2001) přezkoumali nedostatky DNA helikáz spojené s predispozicí k rakovině a poruchami předčasného stárnutí.

Chromozomální nestabilita u Wernerova syndromu

„Pestrý translokační mozaicizmus“ bylo označení, které navrhl W. W. Nichols (Hoehn et al., 1975) pro jev, který on a další pozorovali u buněk pacientů s Wernerovým syndromem: buněčné linie kožních fibroblastů byly obvykle složeny z jednoho nebo několika klonů, z nichž každý se vyznačoval výraznou, zřejmě vyváženou translokací. Salk (1982) zjistil, že somatické buňky pacientů s Wernerovým syndromem vykazují sklon ke vzniku chromozomálních aberací, včetně translokací, inverzí a delecí. U buněčných linií fibroblastů a lymfoblastoidních buněčných linií vytvořených z cirkulujících B lymfocytů dvou bratrů, kteří se narodili rodičům z prvního manželství, prokázali Schonberg et al (1984) pestrý translokační mozaicizmus a také zkrácenou dobu života charakteristickou pro buněčné linie těchto pacientů.

Ve studiích s klastogeny došli Gebhart et al (1988) k závěru, že buňky Wernerova syndromu vykazují některé biochemické rozdíly, které je odlišují od buněk jiných klasických syndromů chromozomové nestability.

Fukuchi et al. (1989) prokázali zvýšenou frekvenci chromozomálních delecí v buněčných liniích pacientů s WRN. Scappaticci et al. (1990) zjistili v kultivovaných lymfocytech 4 pacientů s Wernerovým syndromem mnohočetné numerické a strukturální chromozomální abnormality; několik změn bylo klonálních.

Fukuchi et al. (1990) zjistili 8krát vyšší průměrnou frekvenci lymfocytů rezistentních na 6-tioguanin u pacientů s Wernerovým syndromem ve srovnání s normálními kontrolami, což naznačuje, že v buňkách WRN dochází ke zvýšenému počtu spontánních chromozomových přestaveb a delecí, což odpovídá lidské genomické nestabilitě nebo „mutátorovému“ syndromu. Monnat et al. (1992) stanovili sekvence junkčních oblastí delecí v genu HPRT (308000) z fibroblastů Wernerova syndromu rezistentních na thioguanin. Vzhledem k možnosti homologní rekombinace mezi kopiemi opakujících se sekvencí DNA, které tvoří přibližně třetinu lidského genu HPRT, s překvapením zjistili, že všechny delece vznikly nehomologní rekombinací donorových duplexů DNA, které mají malou identitu nukleotidových sekvencí. Mezi delecemi izolovanými z fibroblastů s Wernerovým syndromem nebo z buněk myeloidní leukémie nebyl pozorován žádný rozdíl ve struktuře nebo složitosti. To Monnatovi et al. (1992) naznačilo, že deleční mutátor Wernerova syndromu používá cesty deleční mutageneze, které jsou podobné nebo totožné s cestami používanými v jiných lidských somatických buňkách.

Ogburn et al. (1997) zjistili, že imortalizované B lymfocyty od jedinců s Wernerovým syndromem jsou hypersenzitivní na 4-nitrochinolin-1-oxid (4NQO), což podporuje dřívější práci na T lymfocytech. Ukázali také, že B buněčné linie od klinicky normálních heterozygotních nosičů s přibližně 50% zbytkovou helikázovou aktivitou vykazují střední citlivost na tuto genotoxickou látku. Vzhledem k tomu, že prevalence nosičů je až 1 ku 150 až 1 ku 200, Ogburn et al. (1997) navrhli, že škodlivý fenotyp spojený se stavem nosičství by mohl mít potenciální význam pro veřejné zdraví. Moser et al. (2000) použili test somatických mutací glykoforinu A (GPA) (Jensen a Bigbee, 1996) k analýze genetické nestability in vivo u pacientů s WRN a heterozygotů. Frekvence variant GPA byly stanoveny u 11 pacientů a 10 heterozygotních členů rodiny, kteří dohromady nesli 10 různých mutací WRN. Zvýšení frekvence variant bylo u pacientů s WRN silně závislé na věku. Varianty se ztrátou alel byly významně zvýšeny také u heterozygotních rodinných příslušníků, čímž byl poprvé prokázán výskyt genetické nestability in vivo u heterozygotních nositelů u autozomálně recesivního syndromu genetické nestability.

Prince et al. (1999) prokázali, že buněčné linie fibroblastů s Wernerovým syndromem jsou neobvykle citlivé na látku poškozující DNA 4NQO, nikoli však na gama záření nebo peroxid vodíku. Fúzí buněčných linií WRN citlivých na 4NQO a kontrolních fibroblastů odolných vůči 4NQO vznikly proliferující buněčné hybridy, které exprimovaly protein WRN a byly odolné vůči 4NQO. Tyto výsledky prokázaly recesivní povahu citlivosti na 4NQO u buněčných linií WRN a poskytly buněčný test funkce proteinu WRN.

Crabbe et al. (2007) prokázali, že ztráta telomer spojená s replikací je zodpovědná za fúze chromozomů zjištěné u fibroblastů s Wernerovým syndromem. Pomocí metafázové analýzy autoři prokázali, že prodlužování telomer pomocí telomerázy (TERT; 187270) významně snižuje výskyt nových chromozomálních aberací v buňkách s nedostatkem helikázy WRN, podobně jako při komplementaci buněk Wernerova syndromu s helikázou WRN. Crabbe et al. (2007) navrhli mechanismus, v němž nedostatek aktivity helikázy WRN vede k dramatické ztrátě telomer z jednotlivých sesterských chromatid, což způsobuje reakci na poškození a opravu DNA, která vede k cyklům fúze a zlomu chromozomů a genomové nestabilitě. Tato zjištění naznačují, že nestabilita genomu v buňkách s Wernerovým syndromem, která může vést k rakovině, závisí přímo na dysfunkci telomer.

Bauer et al. (1986) zjistili, že fibroblasty pacienta s Wernerovým syndromem mají výrazně oslabenou mitogenní odpověď na růstový faktor odvozený od destiček (PDGF; viz 190040) a fibroblastový růstový faktor (FGF; viz 131220) navzdory normální vazbě buněčných růstových faktorů a receptorů. Tato zjištění naznačují, že k fenotypu WRN může přispívat defekt v cestách zprostředkovaných růstovými faktory.

Konečná replikační životnost lidských buněk in vitro, Hayflickův fenomén (Hayflick, 1965), je způsobena stochastickou ztrátou replikační schopnosti u stále se zvyšující části nově vzniklých buněk v každé generaci. Normální lidské fibroblasty dosahují v kultuře přibližně 60 zdvojení populace, zatímco buňky Wernerova syndromu obvykle dosahují pouze asi 20 zdvojení populace. Existují dvě alternativní kinetická vysvětlení zkrácené životnosti buněk Wernerova syndromu. Za prvé, počáteční podíl cyklujících buněk v čerstvém explantátu může být přibližně stejný jako v explantátu získaném z normálního subjektu, ale rychlost ztráty reprodukční schopnosti může být u buněk s Wernerovým syndromem mnohem vyšší. Za druhé, při čerstvé explantaci mohou buňky s Wernerovým syndromem obsahovat mnohem menší podíl cyklických buněk, které ztrácejí reprodukční schopnost normální rychlostí. Samozřejmě je možná kombinace obou mechanismů. Aby rozlišili mezi těmito 2 hlavními hypotézami, studovali Faragher et al. (1993) buňky obligátního heterozygota a stanovili podíl buněk ve fázi S po celou dobu života kultur. Zjistili, že buňky v těchto kulturách obvykle opouštěly, zřejmě nevratně, buněčný cyklus rychleji než normální buňky, i když většinou začínaly s dobrou replikační schopností. Navrhli, že gen Wernerova syndromu je „počítací“ gen, který řídí počet dělení lidských buněk před jejich terminální diferenciací. Thweatt a Goldstein (1993) dospěli k podobné hypotéze. Poukázali na to, že několik nadměrně exprimovaných genových sekvencí izolovaných z knihovny cDNA fibroblastů s Wernerovým syndromem má schopnost inhibovat syntézu DNA a narušovat mnoho normálních biochemických procesů. Protože podobná konstelace genů je nadměrně exprimována i u senescentních normálních fibroblastů, naznačují tato zjištění společnou molekulárně genetickou cestu replikační senescence u obou typů buněk. Thweatt a Goldstein (1993) navrhli, že primárním defektem u WRN je mutace v genu pro trans-akční represorový protein, která snižuje jeho vazebnou afinitu ke společným regulačním oblastem několika genů, včetně těch, které kódují inhibitory syntézy DNA. Mutovaný represorový gen WRN spouští sekvenci předčasné exprese inhibitorů syntézy DNA a dalších genů s výslednou inhibicí syntézy DNA a časnou buněčnou senescencí, což jsou události, které v normálních buňkách nastávají mnohem později.

Matsumoto et al. (1997) předložili důkaz, že helikáze, která je defektní u Wernerova syndromu, chybí jaderný lokalizační signál (NLS) a že to vede k poruše jaderného importu jako hlavnímu faktoru přispívajícímu k molekulární patologii této poruchy. Toto zjištění pomohlo vysvětlit záhadu, že většina pacientů s Wernerovým syndromem má podobné klinické fenotypy bez ohledu na to, jak rozdílné jsou jejich mutace. Zbývalo objasnit, jakou roli hraje helikáza Wernerova syndromu v jádře při prevenci předčasného stárnutí.

Wyllie et al. (2000) ukázali, že nucená exprese telomerázy (187270) ve fibroblastech s Wernerovým syndromem přináší prodloužení buněčné životnosti a pravděpodobnou nesmrtelnost. Aktivita telomerázy a prodloužení telomer bylo je dostatečné k zabránění předčasného stárnutí kultur fibroblastů s Wernerovým syndromem. Tato zjištění naznačují, že jedním z důsledků defektu Wernerova syndromu je urychlení normální replikační senescence řízené telomerami, a naznačují cestu k terapeutickému zásahu u tohoto lidského progeroidního syndromu.

Krejci et al. (2003) objasnili úlohu Srs2 v modulaci rekombinace purifikací jeho kódovaného produktu a zkoumáním jeho interakcí s rekombinázou RAD51 (179617). Srs2 má robustní ATPázovou aktivitu, která je závislá na jednořetězcové DNA a váže RAD51, ale přidání katalytického množství Srs2 k rekombinačním reakcím zprostředkovaným RAD51 způsobuje silnou inhibici těchto reakcí. Krejčí et al. (2003) ukázali, že Srs2 působí tak, že vytlačuje RAD51 z jednořetězcové DNA. Oslabení účinnosti rekombinace působením Srs2 tedy vyplývá především z jeho schopnosti účinně demontovat presynaptické vlákno RAD51. Krejčí et al. (2003) naznačili, že jejich zjištění mají význam pro základ Bloomova (210900) a Wernerova syndromu, které jsou způsobeny mutacemi v DNA helikázách a vyznačují se zvýšenou frekvencí rekombinací a predispozicí k rakovině a zrychlenému stárnutí.

Baird et al. (2004) ukázali, že průměrná rychlost zkracování telomer v objemových kulturách WRN se pohybovala mezi rychlostí normálních fibroblastů (99 bp/zdvojení populace) a čtyřnásobkem normální rychlosti (355 bp/zdvojení populace). Míra eroze telomer v klonech buněk WRN byla ve srovnání s objemovými kulturami mnohem nižší, stejně jako rozptyly rozložení délky telomer. Celková absence délkové heterogenity a normální rychlost eroze klonálních populací odpovídaly tomu, že hlavní podíl na erozi telomer v buňkách WRN mají prosté ztráty na konci replikace. Autoři navrhli, že dynamika telomer na úrovni jedné buňky u fibroblastů WRN se významně neliší od dynamiky u normálních fibroblastů, a vyslovili domněnku, že zrychlený replikační pokles pozorovaný u fibroblastů WRN nemusí být důsledkem zrychlené eroze telomer.

Protože inzulínová rezistence u Wernerova syndromu může být způsobena defektní signalizací distálně od inzulínového receptoru (147670), Izumino et al. (1997) analyzovali metabolické účinky troglitazonu, antidiabetika, které senzitizuje působení inzulínu, u 5 pacientů s Wernerovým syndromem. Každý pacient byl léčen 400 mg/den troglitazonu po dobu 4 týdnů a podstoupil 75g orální glukózový toleranční test (OGTT) a často odebírané iv glukózové toleranční testy. Léčba snížila plochu pod křivkou glukózy a inzulinu v OGTT o 26 %, resp. 43 %. Glukózová tolerance vyjádřená jako rychlost vymizení glukózy se významně zlepšila (1,36 +/- 0,16 až 1,94 +/- 0,30 %/min; P méně než 0,005). Autoři zjistili, že troglitazon u pacientů s Wernerovým syndromem zlepšuje glukózovou intoleranci zprostředkovanou zvýšením citlivosti na inzulin i účinnosti glukózy hodnocené pomocí minimální analýzy.

Ve studii 21 japonských rodin pocházejících z 16 různých prefektur provedli Goto et al. (1992) vazebné studie, které prokázaly těsnou vazbu WRN na skupinu markerů na chromozomu 8. Na základě těchto studií byla zjištěna těsná vazba WRN na skupinu markerů. Pro diagnózu byly nutné alespoň 3 z následujících 4 hlavních znaků: charakteristický habitus a vzrůst, předčasné stárnutí, kožní změny podobné sklerodermii a endokrinní abnormality. Prvním náznakem vazby byla zvýšená homozygotnost pro ankyrin (ANK1; 612641) a D8S87. Lokus ANK1 se nachází na 8p11.2. Wernerův syndrom vykazoval maximální lod skóre 2,89 při theta = 0,058 pro vazbu s ANK1. Pro vazbu Wernerova syndromu se 3 markery bylo získáno vícebodové lod skóre 9,92. Nebyla nalezena žádná vazba s lipoproteinovou lipázou (238600) a další důkazy naznačují, že tento lokus leží blíže k 8pter než lokus Wernerova syndromu. Jako pravděpodobná lokalita pro gen WRN se jevila oblast 8p12-p11. Schellenberg et al. (1992) potvrdili toto přiřazení pomocí mapování homozygozity, tj. analýzy vazeb s použitím postižených jedinců z manželství prvního nebo druhého stupně. U D8S87 bylo získáno vrcholové skóre Lod 5,58 při rekombinační frakci 0,03.

Studií vazby Thomas et al (1993) určili, že lokus heregulinu (142445) je distálně od WRN a že ANK1 a PLAT (173370) jsou v tomto pořadí na centromerické straně WRN.

Nakura et al. (1994) studovali 27 rodů s Wernerovým syndromem různého etnického původu, z nichž 26 bylo příbuzenských. Ve 24 z těchto rodin byla postiženému subjektu stanovena diagnóza definitivního Wernerova syndromu a postiženým subjektům ve zbývajících 3 rodokmenech byla stanovena diagnóza pravděpodobného Wernerova syndromu. Pomocí dvoubodové vazebné analýzy s použitím 13 polymorfních míst s krátkými tandemovými repeticemi na 8p Nakura et al. (1994) zjistili, že lokus poskytující maximální skóre při nejmenší rekombinační frakci je D8S339. U tohoto markeru bylo dosaženo skóre Lod vyšší než 3,0 jak u japonských, tak u kavkazských rodin. Vícebodová analýza markerů poskytla maximální lod skóre 17,05 ve vzdálenosti přibližně 0,6 cM od D8S339. V kombinaci s analýzou homozygotnosti u subjektů z inbredních rodokmenů data ukázala, že lokus WRN se nachází mezi D8S131 a D8S87, v intervalu 8,3 cm obsahujícím D8S339.

Yu et al. (1994) použili vazebnou nerovnováhu ve snaze zúžit umístění genu WRN. Zjistili, že D8S339 a 2 polymorfismy na lokusu glutathionreduktázy (138300) vykazují silný statisticky významný důkaz nerovnováhy s WRN v japonské populaci, ale ne v kavkazské populaci. Kromě toho ukázali, že v obou populacích je s onemocněním spojen omezený počet haplotypů a že tyto haplotypy definují shluky zjevně příbuzných haplotypů, které mohou identifikovat až 8 nebo 9 nezávislých mutací WRN v těchto dvou populacích.

Ye et al. (1995) použili mapování homozygozity pomocí markerů získaných z knihovny mikrodisekce 8p22-p12 k typizaci členů japonských rodin s WRN. Jeden marker, MS8-134 (D8S1055), vykázal při theta = 0,00 skóre lod přes 20 bodů.

Yu et al. (1996) identifikovali 4 mutace v genu WRN u pacientů s Wernerovým syndromem. Dvě z mutací (604611.0003 a 604611.0004) byly splice-junction mutace s předpokládaným výsledkem vyloučení exonů z konečné messengerové RNA. Jedna z těchto mutací (604611.0004), jejímž výsledkem byl frameshift a předpokládaný zkrácený protein, byla nalezena v homozygotním stavu u 60 % zkoumaných japonských pacientů s Wernerovým syndromem. Další dvě mutace byly nesmyslné (604611.0001 a 604611.0002). Identifikace mutované putativní helikázy jako genového produktu genu WRN naznačila Yuovi et al. (1996), že se na komplexním procesu stárnutí u pacientů s Wernerovým syndromem podílí defektní metabolismus DNA.

Oshima et al (1996) uvedli 9 nových mutací genu WRN u 10 pacientů s Wernerovým syndromem, včetně 4 japonských pacientů a 6 pacientů kavkazské rasy. Tyto mutace se nacházely na různých místech v celé kódující oblasti. Oshima et al. (1996) poznamenali, že všechny dosud nalezené mutace WRN buď vytvářejí stop kodon, nebo způsobují posuny rámců, které vedou k předčasnému ukončení. Poznamenali, že protein WRN je částečně homologní s helikázami RecQ a že obsahuje 7 helikázových motivů, z nichž 2 byly nalezeny u všech ATP-vázajících proteinů. Oshima et al. (1996) stručně shrnuli funkce helikáz a uvedli, že DNA helikázy se podílejí na řadě molekulárních procesů, včetně odvíjení DNA během replikace, oprav DNA a přesné chromozomální segregace.

Goto et al. (1997) studovali mutace genu pro helikázy, které dříve popsali Yu et al. (1996), u 89 japonských pacientů s Wernerovým syndromem. Třicet pět (39,3 %) bylo homozygotních pro mutaci 4 (604611.0004); 1 (1,1 %) byl homozygotní pro mutaci 1 (604611.0001); 6 (6,7 %) bylo pozitivních pro mutace 1 i 4; 1 byl homozygotní pro novou mutaci, kterou označili jako mutaci 5 (604611.0005); 13 (14,6 %) mělo jednu kopii mutace 4; 3 (3,4 %) měli jednu kopii mutace 1; a zbývajících 30 (33,8 %) bylo negativních pro všech 5 mutací. Ze 178 chromozomů u 89 pacientů neslo 89 (50 %) pacientů mutaci 4, 11 (6,2 %) pacientů neslo mutaci 1 a 2 (1,1 %) pacienti nesli mutaci 5. U 76 chromozomů (42,7 %) nebyla zjištěna žádná mutace.

Yu et al. (1997) provedli u osob s Wernerovým syndromem screening mutací a identifikovali 5 nových mutací. Čtyři z těchto nových mutací buď částečně narušily oblast helikázové domény, nebo vedly k předpokládaným proteinovým produktům, v nichž chybí celá helikázová oblast. Jejich výsledky potvrdily, že za Wernerův syndrom jsou zodpovědné mutace v genu WRN. Umístění mutací navíc ukázalo, že přítomnost či nepřítomnost helikázové domény nemá vliv na fenotyp Wernerova syndromu, což naznačuje, že tento syndrom je důsledkem úplné ztráty funkce produktu genu WRN.

Moser et al. (1999) podali přehled spektra mutací WRN u Wernerova syndromu, organizace a potenciálních funkcí proteinu WRN a možných mechanismů spojujících ztrátu funkce WRN s klinickými a buněčnými fenotypy Wernerova syndromu.

Monnat (1999) citoval výsledky své vlastní laboratoře a laboratoře výzkumného ústavu AGENE, podle nichž 80 % mutací WRN u japonských pacientů s Wernerovým syndromem vedlo k nedostatku detekovatelného mutovaného proteinu. Mnoho a možná všechny mutace WRN spojené s Wernerovým syndromem jsou tedy pravděpodobně funkčně ekvivalentní nulové alely. Tyto výsledky jsou v rozporu s domněnkou Ishikawy et al. (1999), že odlišné spektrum mutací v genu WRN u Japonců může znamenat vyšší riziko vzniku karcinomu štítné žlázy papilárního nebo folikulárního typu. Důsledná nepřítomnost proteinu WRN v buňkách pacientů s Wernerovým syndromem by však mohla zvýhodňovat a částečně vysvětlovat vznik karcinomu štítné žlázy s folikulární a anaplastickou, na rozdíl od histologie více papilární.

Pomocí mikroanalýzy cDNA Kyng et al. (2003) zjistili, že fibroblasty od 4 pacientů s Wernerovým syndromem a fibroblasty od 5 starších kontrolních osob (průměrný věk 90 let) vykazovaly transkripční změny 435 (6,3 %) z 6 192 zkoumaných genů ve srovnání s buňkami od mladých dospělých kontrol. Z těchto 435 genů mělo 91 % z 249 genů se známou funkcí podobné transkripční změny jak u pacientů s Wernerovým syndromem, tak u normálních kontrol ve stáří. Hlavní funkční kategorie podobně transkribovaných genů se známou funkcí zahrnovaly metabolismus DNA/RNA, buněčný růst a odpověď na stres. Kyng et al. (2003) dospěli k závěru, že Wernerův syndrom může být dobrým modelem pro normální stárnutí a že oba procesy jsou spojeny se změněnou transkripcí.

Thomas et al. (1993) vyloučili gen FGFR1 (136350) jako místo mutace u Wernerova syndromu.

Sadakane et al. (1994) identifikovali ve vzorcích krve pacientů s Wernerovým syndromem velké inzerce nebo delece v genu pro DNA polymerázu beta (POLB; 174760), který je mapován na 8p12-p11. U dvou nezávislých pacientů s Wernerovým syndromem a u matky jednoho z pacientů, která byla přenašečkou, byla nalezena inzerce o velikosti 107 pb, nikoli však u nepostižené sestry nebo u zdravé populace. Autoři se domnívají, že za touto poruchou mohou stát mutace v genu POLB. Chang et al. (1994) však předložili několik důkazů, které naznačují, že POLB není genem Wernerova syndromu. Gely aktivity vykazovaly normální aktivitu enzymu a elektroforetickou pohyblivost. Analýza sekvence nukleotidů celé kódující oblasti neprokázala mutace, ačkoli byly objeveny chyby v publikované sekvenci genu POLB. Jednořetězcový konformační polymorfismus (SSCP) a heteroduplexní analýza neodhalily důkaz mutací v promotorové oblasti. Nově rozpoznaný polymorfismus neodhalil homozygotnost podle původu u příbuzenského pacienta. Fluorescenční in situ hybridizace umístila gen POLB centromericky k D8S135 na 8p11.2, mimo oblast vrcholu skóre lod pro Wernerův syndrom.

Lombard et al. (2000) vytvořili myši nesoucí mutaci, která eliminovala expresi C-konce helikázové domény proteinu WRN. Mutantní myši se rodily s očekávanou mendelovskou frekvencí a nevykazovaly žádné zjevné histologické známky zrychleného stárnutí. Myši byly schopné žít déle než 2 roky. Buňky těchto zvířat nevykazovaly zvýšenou citlivost na 2 genotoxiny. Mutantní fibroblasty však stárly přibližně o 1 pasáž dříve než kontrolní. Důležité je, že myši, které byly dvojnásobně homozygotní pro nedostatek WRN a p53 (191170), vykazovaly zvýšenou úmrtnost ve srovnání se zvířaty, která byla heterozygotní pro nedostatek WRN a homozygotní pro nulový p53. Lombard et al. (2000) zvažovali možné modely synergie mezi mutacemi p53 a WRN pro určení délky života.