Přehled
EGF je zakládajícím členem rodiny proteinů EGF. Členové této proteinové rodiny mají velmi podobné strukturní a funkční vlastnosti. Členové rodiny EGF mají přinejmenším jeden společný strukturní motiv, doménu EGF, která se skládá ze šesti konzervovaných cysteinových zbytků tvořících tři disulfidové vazby. Většina z nich je syntetizována v membránově asociovaných proformách, než se uvolní proteolytickým štěpením. Mezi další členy rodiny EGF patří HB-EGF,TGF-α, epigen, neureguliny, amfiregulin, betacelulin a další.
Obrázek1. Protein EGF
Členové rodiny EGF
Tabulka 1. Příbuzné produkty rodiny EGF
- Epidermální růstový faktor (EGF)
Epidermální růstový faktor (EGF) stimuluje růst a diferenciaci buněk vazbou na svůj receptor EGFR. Lidský EGF je 6kDa protein s 53 aminokyselinovými zbytky a třemi intramolekulárními disulfidovými vazbami. EGF byl původně popsán jako vylučovaný peptid, který se nachází v podčelistních žlázách myší a v lidské moči. Od té doby byl EGF nalezen v mnoha lidských tkáních včetně podčelistní žlázy, příušní žlázy. Původně byl lidský EGF znám jako urogastron.
- Růstový faktor podobný EGF vázaný na heparin (HB-EGF)
Růstový faktor podobný EGF vázaný na heparin (HB-EGF) je členem rodiny proteinů EGF, který je u lidí kódován genem HBEGF. Růstový faktor podobný HB-EGF je syntetizován jako membránově ukotvený mitogenní a chemotaktický glykoprotein. Epidermální růstový faktor bude produkován monocyty a makrofágy, jako afinita k heparinu se označuje HB-EGF. Bylo prokázáno, že hraje roli při hojení ran, srdeční hypertrofii a vývoji a funkci srdce.
- Transformující růstový faktor-α (TGF-alfa)
Transformující růstový faktor alfa (TGF-α) je protein, který je u lidí kódován genem TGFA. Jedná se o mitogenní polypeptid. Protein se aktivuje při vazbě na receptory schopné proteinkinázové aktivity pro buněčnou signalizaci. TGF-α je transformující růstový faktor, který je ligandem pro receptor epidermálního růstového faktoru, který aktivuje signální dráhu pro buněčnou proliferaci, diferenciaci a vývoj. Tento protein může působit buď jako transmembránově vázaný ligand, nebo jako rozpustný ligand. Tento gen je spojován s mnoha typy rakoviny a může se také podílet na některých případech rozštěpu rtu/patra.
- Amfiregulin (AREG)
Amfiregulin, známý také jako AREG, je protein, který je u lidí kódován genem AREG. Je to autokrinní růstový faktor a také mitogen pro astrocyty, Schwannovy buňky a fibroblasty. Je příbuzný epidermálnímu růstovému faktoru (EGF) a transformujícímu růstovému faktoru alfa (TGF-alfa). Tento protein interaguje s receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR) a podporuje růst normálních epiteliálních buněk.
- Epiregulin (EREG)
Epiregulin se skládá ze 46 aminokyselinových zbytků. Jeho sekundární struktura obsahuje přibližně 30 % β-listu ve vlákně. Některé zbytky tvoří smyčky a zákruty v důsledku vodíkové vazby. Procento β-listu v epiregulinu závisí na doméně a sekundárních strukturách, které zaujímají. Polymerní molekuly epiregulinu mají vzorec o hmotnosti 5280,1 g/mol s typem polypeptidu(L), což je polymer. Epiregulin může fungovat jako ligand receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a také jako ligand většiny členů rodiny tyrozinkinázových receptorů ERBB (v-erb-b2 oncogene homolog).
- Epigen (EPGN)
Epigen známý také jako epiteliální mitogen je protein, který je u lidí kódován genem EPGN. Členové této rodiny jsou ligandy pro receptor epidermálního růstového faktoru a hrají roli v přežívání, proliferaci a migraci buněk. Bylo zjištěno, že tento protein má vysokou mitogenní aktivitu, ale nízkou afinitu ke svému receptoru. Exprese tohoto transkriptu a proteinu byla zaznamenána u vzorků rakoviny prsu, močového měchýře a prostaty.
- Betacellulin (BTC)
Betacellulin je protein, který je u člověka kódován genem BTC nacházejícím se na 4. chromozomu v lokusu 4q13-q21. Je syntetizován primárně jako transmembránový prekurzor, který je následně proteolytickými ději zpracován na zralou molekulu. Tento protein je ligandem pro receptor EGF. BTC je syntetizován v celé řadě dospělých tkání a v mnoha kultivovaných buňkách, včetně buněk hladkého svalstva a epiteliálních buněk. Aminokyselinová sekvence zralého mBTC je z 82,5 % shodná se sekvencí lidského BTC (hBTC) a oba vykazují značnou celkovou podobnost s ostatními členy rodiny EGF.
- Neureguliny
Neureguliny neboli neuroreguliny jsou rodinou čtyř strukturně příbuzných proteinů, které jsou součástí rodiny proteinů EGF. Bylo prokázáno, že tyto proteiny mají rozmanité funkce ve vývoji nervového systému a hrají řadu zásadních rolí v embryogenezi obratlovců, včetně: vývoje srdce, diferenciace Schwannových buněk a oligodendrocytů, některých aspektů vývoje neuronů a také tvorby nervosvalových synapsí.
Buněčné funkce
Členové rodiny EGF jsou nejznámější pro svou schopnost stimulovat růst a proliferaci buněk a jsou důležití pro mnoho vývojových procesů včetně podpory mitogeneze a diferenciace mezenchymálních a epiteliálních buněk. EGF může také zastavit krvácení a urychlit hojení ran na kůži a sliznicích, zmírnit zánět, ulevit od bolesti a předcházet vředům. Stabilita EGF je vynikající. Při běžné teplotě neztrácí snadno průtok. Může vytvářet dobrý koordinační účinek s různými enzymy v lidském těle. Původní EGF se používal hlavně v lékařství, hlavně se používal k podpoře obnovy a regenerace poškozené epidermis, například při popáleninách a opařeninách.
Úloha při onemocnění
Rekombinantní lidský epidermální růstový faktor, se používá k léčbě diabetických vředů na nohou. Může být podáván injekčně do místa rány nebo může být použit lokálně. Předběžné důkazy ukazují na zlepšení hojení ran. EGF se používá k modifikaci syntetických scaffoldů pro výrobu bioinženýrských štěpů pomocí emulzního elektrospinningu nebo metod modifikace povrchu. EGF hraje roli zesilovače osteogenní diferenciace kmenových buněk zubní dřeně (DPSC), protože je schopen zvýšit mineralizaci extracelulární matrix. K vyvolání morfologických a fenotypových změn stačí nízká koncentrace EGF (10 ng/ml). Tyto údaje naznačují, že DPSC v kombinaci s EGF by mohly být účinnou terapií založenou na kmenových buňkách pro aplikace kostního tkáňového inženýrství v parodontologii a orální implantologii. Bylo prokázáno, že HB-EGF hraje roli při hojení ran, srdeční hypertrofii a vývoji a funkci srdce
.