Koagulační kaskáda je složitá dráha řízená mnoha faktory. Inhibice jednoho prvku může celý proces vypnout. Poslední kroky koagulační dráhy zahrnují přeměnu protrombinu na trombin prostřednictvím protrombinázy a faktoru Xa. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a vytváří sraženinu. Přímé inhibitory faktoru Xa snižují produkci trombinu selektivní inhibicí aktivity faktoru Xa a protrombinázy. Přímé inhibitory trombinu, jako je dabigatran, inhibují trombin, aby zabránily tvorbě fibrinu a vzniku sraženiny.2-6
TERAPEUTICKÉ POUŽITÍ
Ačkoli mezi jednotlivými léky existují nuance, NOAC mají celkově podobné indikace, jako je snížení rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie (u nevalvulární fibrilace síní) a léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Obvyklé dávkování a podávání jednotlivých NOAC je méně specifické pro pacienta než warfarin. Dabigatran 150 mg by se měl podávat dvakrát denně s plnou sklenicí vody. Dávkování rivaroxabanu se liší podle indikace, přičemž dávka se pohybuje od 10 do 20 mg a frekvence podávání je jednou nebo dvakrát denně. Tablety rivaroxabanu 15 a 20 mg by se měly užívat s jídlem, ačkoli u tablet 10 mg to není podmínkou. Dávka a frekvence apixabanu se liší podle indikace, ale pohybuje se od 2,5 do 10 mg jednou nebo dvakrát denně. Edoxaban se dávkuje v dávce 60 mg jednou denně bez ohledu na indikaci. Úpravy dávkování pro specifickou clearance kreatininu nebo lékové interakce jsou uvedeny v příbalových informacích.2-6
KOMPARATIVNÍ ÚČINNOST
Nedostatek přímých head-to-head studií ztěžuje srovnání účinnosti a bezpečnosti NOACs. Nicméně klinické studie použité pro základ schválení byly podobné a každá studie byla mezinárodní studií noninferiority srovnávající lék s warfarinem (dávkovaným na cílový mezinárodní normalizovaný poměr 2:3) a používající primární složený koncový bod výskytu první cévní mozkové příhody nebo systémové embolické příhody. Ačkoli se hranice noninferiority v jednotlivých studiích lišily, každý nový lék významně prokázal noninferioritu vůči warfarinu. Každá studie také zkoumala bezpečnost každého nového léku ve srovnání s warfarinem, konkrétně se zabývala různými riziky krvácení.3-7
Přestože existují omezení, nepřímá srovnání mohou být užitečná při určování rozdílů mezi NOAC. Skjøth a jeho kolegové porovnávali účinnost a bezpečnostní koncové body 4 klinických studií (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF a ARISTOTLE) porovnávajících NOACs s warfarinem. Ve srovnání s edoxabanem (60 mg) měl apixaban podobnou účinnost, ale byl spojen s nižším klinicky relevantním nebo závažným krvácením (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatran prokázal vyšší účinnost než edoxaban (HR pro cévní mozkovou příhodu 0,73; 95% CI, 0,55- 0,96), ačkoli byl také spojen s větším počtem „krvácení v jiné lokalizaci“. Mezi edoxabanem a rivaroxabanem nebyl žádný rozdíl, pokud jde o účinnost nebo mortalitu, ale rivaroxaban byl spojen s větším počtem závažných nebo klinicky relevantních krvácení (HR 1,20; 95% CI, 1,08-1,32).
NĚŽNÉ REAKCE
Většina nežádoucích reakcí spojených s NOACs souvisí se zvýšeným rizikem krvácení, které může být významné a dokonce fatální. Pacienti by měli být poučeni o příznacích a symptomech ztráty krve. Léky, které vyvolávají zvýšené riziko krvácení (protidestičkové látky, heparin, fibrinolytická léčba a dlouhodobě podávané nesteroidní protizánětlivé léky), toto riziko dále zvyšují. U dabigatranu a rivaroxabanu je míra závažného krvácení podobná jako u warfarinu (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apixaban a edoxaban mají ve srovnání s warfarinem snížené riziko krvácení (apixaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Mezi další nežádoucí účinky patří gastrointestinální reakce, jako je dyspepsie a gastroezofageální refluxní choroba.2-7
Lékové interakce
Všechny 4 NOAC jsou substráty transportéru P-glykoproteinu (P-gp) a rivaroxaban a apixaban jsou také substráty cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jakýkoli současně podávaný lék, který indukuje nebo inhibuje CYP3A4 a/nebo P-gp, potenciálně změní expozici těmto látkám. Rivaroxaban a apixaban by se neměly podávat s kombinovanými inhibitory P-gp a CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) nebo induktory (např. karbamazepin, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná). Dabigatran a edoxaban by se neměly užívat s induktory P-gp, jako je rifampin. Snížení dávky u inhibitorů P-gp a dabigatranu není nutné, pokud pacient nemá středně těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min).2-6
BEZPEČNOSTNÍ PODMÍNKY
Hlavním rizikem přípravků NOAC je krvácení. Naopak při předčasném vysazení jakéhokoli perorálního antikoagulancia může dojít ke zvýšení rizika trombotických příhod, pokud není zahájeno podávání alternativního antikoagulancia. V případě, že je třeba účinek antikoagulancia zvrátit (např. urgentní chirurgický zákrok), lze VKA zvrátit pomocí vitaminu K, čerstvé mražené plazmy nebo koncentrátu protrombinového komplexu. Reverzní látky pro NOACs jsou omezenější. Idarucizumab, reverzní látka speciálně pro dabigatran, byl schválen v říjnu 2015; reverzní látky pro ostatní NOACs jsou ve vývoji.1,8
- FDA schválila nový protidestičkový lék používaný při srdečním zákroku. Webové stránky Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. 22. června 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Přístup 21. srpna 2015.
- Krátký informační dokument FDA: Kengreal® NDA 204-958. Webové stránky Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. 15. dubna 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Přístup 25. září 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; aktualizováno v červenci 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Aktualizováno 30. června 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, je docentkou klinického vzdělávání na UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers je kandidátkou na PharmD na UNC Eshelman School of Pharmacy.