Laura M. Alwan, PharmD BCOP
klinická onkologická farmaceutka
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Rakovina děložního čípku zůstává rozšířeným onemocněním, které představuje téměř 10 % všech diagnostikovaných případů rakoviny na světě. Je známo, že rakovina děložního čípku souvisí s lidským papilomavirem (HPV), zejména s vysoce rizikovými (HR) kmeny, jako jsou HPV 16 a 18. HPV infekce je v populaci všudypřítomná. Většina infekcí HR-HPV však odezní bez zásahu přibližně za 6-18 měsíců. Přestože použití 9valentní vakcíny proti HPV může snížit počet HR-HPV infekcí, přibližně u 10 % žen budou HR-HPV infekce přetrvávat. Přetrvávající HR-HPV infekce představují pro tyto pacientky vysoké riziko vzniku rakoviny děložního čípku, protože vakcína je u pacientek již infikovaných HR kmeny neúčinná. Jedinými dostupnými intervencemi pro léčbu perzistujících HR-HPV infekcí jsou lokální chirurgické zákroky, ale léze, které jsou odstraněny, často recidivují.
V poslední době se zvýšil zájem o modulaci imunitního systému hostitele ve snaze vymýtit HR-HPV infekci. Judith A. Smith a její kolegové hodnotili účinek AHCC, patentovaného extraktu z houby shiitake (Lentinula edodes mycelia).1 Ve studiích na zvířatech prokázal AHCC imunomodulační účinky, jako je zvýšení antigenní aktivace CD4 a CD8 T-buněk a také zvýšení přirozených zabíječů a produkce dalších antigenně specifických T-buněk. V klinických studiích AHCC prokázal schopnost snižovat riziko infekcí a zlepšovat příznaky spojené s infekcemi. Hypotézou této studie bylo, že suplementace AHCC bude modulovat imunitní systém hostitele tak, aby účinně odstranil chronickou infekci HR-HPV. Současná studie je jedinečná v tom, že tuto hypotézu vyhodnotila od stolu až po lůžko pacienta, přičemž se zabývala studiemi in vitro, studiemi in vivo na myších a studiemi na lidech, čímž prokázala účinný přístup translační medicíny.
Smith a jeho kolegové se nejprve snažili prokázat účinnost suplementace AHCC in vitro. Čtyři lidské buněčné linie karcinomu děložního hrdla, včetně SiHa (HPV 16/18 pozitivní) a C-33A (HPV negativní), byly ošetřeny jednorázovou dávkou AHCC v koncentraci 0,42 mg/ml (odhad klinicky relevantní plazmatické koncentrace po 3gramové perorální dávce, jak doporučuje výrobce). AHCC potlačil expresi HR-HPV během prvních 24 hodin, ale exprese se obnovila do 48 hodin. Když však byla suplementace AHCC podávána v této koncentraci každých 24 hodin po dobu 7 po sobě jdoucích dnů, exprese HR-HPV byla odstraněna.
Ve studiích in vivo na myších byl AHCC podáván v dávce 50 mg/kg jednou denně po dobu 60 dnů a byl spojen s odstraněním exprese HR-HPV přetrvávajícím po 30 dnech od ukončení suplementace. Smith a jeho kolegové poté dokončili dvě pilotní studie u pacientů s potvrzenou chronickou infekcí HR-HPV, definovanou jako infekce přetrvávající déle než 2 roky. Primárním cílem těchto studií bylo stanovit úspěšnost suplementace AHCC, definovanou jako podíl žen bez HR-HPV infekce po 6 měsících od zahájení suplementace. V první pilotní studii byla pacientkám podávána suplementace AHCC v množství 3 g ústy jednou denně nalačno. Na základě údajů o imunitní odpovědi byla doba dávkování prodloužena na 3-6 měsíců nepřetržité suplementace AHCC a vyžadovala 1 měsíc suplementace AHCC po prvním negativním výsledku HR-HPV. Tuto dávkovací strategii dokončilo šest pacientů a z nich se čtyřem podařilo dosáhnout trvalého vymizení HR-HPV infekce (žádná HR-HPV DNA po dobu delší než 30 dní bez suplementace). Při této strategii dávkování nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky. Byla dokončena další pilotní studie se suplementací AHCC v dávce 1 gram ústy jednou denně nalačno po dobu 6-8 měsíců, aby se zjistilo, zda budou účinné i nižší dávky. Tuto pilotní studii dokončilo devět pacientů a z nich čtyři pacienti dosáhli trvalé clearance HR-HPV. Stejně jako v druhé pilotní studii nebyly při této strategii dávkování hlášeny žádné vedlejší účinky.
V obou pilotních studiích u lidí byla měřena suprese interferonu beta a bylo zjištěno, že hladina <25 pg/ml je markerem úspěšného vyléčení infekce HR-HPV, což bylo pozorováno při vyléčení jiných chronických virových infekcí. Tato schopnost potlačit interferon beta a regulovat interferon gama jako taková je definovaným mechanismem imunitní modulace AHCC, která vede k vyčištění chronických infekcí HR-HPV. V pilotních studiích u lidí bylo při dávkovacím režimu AHCC 3 g dosaženo odpovědi o něco rychleji a konzistentněji než při nižší dávce AHCC, a to při dobré snášenlivosti. V současné době probíhají potvrzující randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze 2, jejichž cílem je dále určit účinnost AHCC při odstraňování HR-HPV u větší populace pacientů.
Tento přístup od stolu ke stolu umožnil Smithovi a studijnímu týmu zjistit účinnost v laboratoři, kterou lze přímo převést do péče o pacienty v klinickém prostředí. V současné době nejsou k dispozici žádné léky k eradikaci chronické infekce HR-HPV a tyto pacientky představují ženy s vysokým rizikem progrese rakoviny děložního čípku. V této studii se Smithovi a jeho kolegům podařilo prokázat in vitro účinnost AHCC při odstraňování HR-HPV DNA, což se následně promítlo do odstranění HR-HPV infekce u přibližně 40-60 % pacientek v pilotních studiích. Tato suplementace AHCC byla dobře snášena a nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky. Bylo zjištěno, že mechanismus imunitní modulace pomocí AHCC spočívá ve snížení hladiny interferonu beta, které bylo zaznamenáno u jiných chronických virových infekcí. Výsledky této studie poskytují klinickým lékařům plán pro formulaci strategie pro další výzkum od stolu k lůžku a pomohly určit možnou terapeutickou strategii v této neuspokojené oblasti potřeb v prevenci rakoviny děložního čípku.