Gentamicin: dávkovací režimy a monitorování

Gentamicin je aminoglykosidové antibiotikum běžně používané k léčbě infekcí a chirurgické profylaxi. Při perorálním podání se nevstřebává ze střeva, a proto se podává převážně intramuskulární nebo intravenózní injekcí. Gentamicin může způsobit závažné nežádoucí účinky související s dávkou, včetně nefrotoxicity a ireverzibilní ztráty sluchu, proto je důležité zajistit, aby pacienti dostávali správnou dávku a byli pravidelně sledováni.

Indikace

Aminoglykosidy mají baktericidní aktivitu pro některé grampozitivní a většinu aerobních a fakultativně anaerobních gramnegativních bakterií. Působí inhibicí syntézy proteinů. Po vstupu do bakteriální buňky se vážou na podjednotku 30S ribozomu a způsobují chybné čtení mRNA, což vede k přerušení normální syntézy bakteriálních proteinů
. Jelikož je vstřebávání aminoglykosidů do bakterií závislé na kyslíku, nejsou proto účinné proti anaerobům.

Gentamicin se běžně používá k léčbě infekcí močových cest, sepse, nitrobřišních infekcí, endokarditidy, pánevního zánětlivého onemocnění a komplikovaných infekcí kůže, kostí a měkkých tkání. Často se používá u závažnějších gramnegativních infekcí nebo v kombinaci s širokospektrým beta-laktamovým antibiotikem k zajištění pokrytí proti grampozitivním bakteriím.

Gramnegativní bakterie mohou být obtížně léčitelné kvůli složité povaze jejich buněčné stěny. Beta-laktamová antibiotika účinná proti buněčné stěně (např. piperacilin/tazobaktam) lze užívat současně, aby se usnadnil průnik aminoglykosidu do buňky, čímž se zvýší účinnost a odolnost,

.

Amino
glykosidy mohou způsobit poškození sluchového nebo vestibulárního nervu u kojenců, pokud jsou užívány během druhého nebo třetího trimestru těhotenství, a je třeba se jim pokud možno vyhnout. Pokud je léčba nutná, je preferovaným aminoglykosidem gentamicin, protože ačkoli prochází placentou, nebyl spojen s vývojovou toxicitou
. Lze jej použít i u pacientek, které kojí
.

Gentamicin je kontraindikován u pacientů s myasthenia gravis, kde může být narušen nervosvalový přenos. Je třeba se mu také vyhnout u pacientů užívajících léky, které mohou způsobit nefrotoxicitu (např. ciclosporin, amfotericin B) a ototoxicitu (např. furosemid).

Dávkování

Gentamicin se obvykle podává pomalou bolusovou injekcí po dobu dvou až tří minut nebo intravenózní infuzí po dobu 30 minut.

K dispozici je řada dávkovacích režimů, z nichž všechny používají při výpočtu dávek korigovanou verzi hmotnosti pacienta. Ideální tělesná hmotnost (IBW) by měla být použita u všech neobézních pacientů, pokud skutečná tělesná hmotnost není nižší; u těchto pacientů by měla být použita skutečná tělesná hmotnost.

Aminoglykosidy se nedistribuují do tukové tkáně, protože jsou vysoce hydrofilní. Proto by se pro výpočet dávkování u obézních pacientů měla používat spíše korigovaná tělesná hmotnost (CBW) než IBW (viz „Výpočet tělesné hmotnosti gentamicinu“).

Gentamicin a další aminoglykosidy se vylučují ledvinami, a proto je důležité, aby byla před zahájením léčby posouzena funkce ledvin. Je důležité zajistit, aby byla použita přesná hodnota renální funkce, aby se snížilo riziko toxicity. U pacientů s nadváhou by se při výpočtu renální funkce měla používat IBW.

Baktericidní aktivita gentamicinu je závislá na koncentraci a cílem léčby by měla být maximální koncentrace osmi až desetinásobku střední inhibiční koncentrace
n (MIC).
Aminoglykosidy mají také významný postantibiotický účinek a způsobují inhibici růstu bakterií již po krátké expozici. To
znamená, že období nízkých koncentrací léčiva se používají k minimalizaci toxicity léčiva bez snížení účinnosti.

Pro léčbu většiny infekcí lze také použít režimy s prodlouženými intervaly (např. dávkování jednou denně) namísto tradičnějšího dávkování několikrát denně, což snižuje možnost toxicity. To do značné míry nahradilo režimy s vícenásobným denním dávkováním a zahrnuje dávkování 5 mg/kg s použitím Hartfordova nomogramu a individuální přístupy.
Režimy s prodlouženým intervalem nemusí být vhodné u těhotných pacientů nebo pacientů s endokarditidou, protože chybí důkazy o použití tohoto dávkovacího režimu u těchto pacientů. Režimům s prodlouženým intervalem je třeba se vyhnout také u pacientů s popáleninami většími než 20 % celkového povrchu těla nebo u pacientů s clearance kreatininu menší než 20 ml/min.

Jiné aminoglykosidy (např. amikacin, streptomycin a tobramycin) lze dávkovat podobnými metodami, ale používají se jiné poměry dávky a hmotnosti.

Tabulka 1: Skupiny pacientů potenciálně vyžadující zvýšené dávky
Skupina pacientů	Odůvodnění zvýšených dávek
Cystická fibróza	Zvýšené množství extracelulární tekutiny vedoucí ke zvýšení distribučního objemu, zvýšená rychlost eliminace (až o 50 %)
Velké popáleniny	Zvýšená rychlost eliminace
Intenzivní péče	Zvýšený distribuční objem a hypermetabolický stav
Ascites	Zvýšené množství extracelulární tekutiny, vedoucí ke zvýšenému distribučnímu objemu
Obézní	Zvýšené množství extracelulární tekutiny, vedoucí ke zvýšenému distribučnímu objemu. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni, protože u nich snadno dochází k poddávkování a předávkování

Režimy vícenásobného denního dávkování
obsahují celkovou d
denní dávku gentamicinu 3-5mg/kg, rozdělenou do tří dávek. Tyto dávky by měly být podávány intramuskulárně nebo pomalou intravenózní injekcí po dobu nejméně tří minut; infuze by se neměly používat, protože by to mohlo snížit přesnost stanovení maximální hladiny. Nejčastěji používaná dávka je 80 mg třikrát denně. Hladiny gentamicinu před podáním (trough) by měly být kontrolovány po 24 hodinách léčby (cíl <2mg/L) a vrcholové hladiny měřeny jednu hodinu po podání (cíl 5-10mg/L). Některé infekce, jako například
Pseudomonas spp. mohou vyžadovat zvýšení dávky k dosažení vyšších maximálních hladin.

Dávkování 5mg/kg
obnáší podání úvodní dávky intravenózního gentamicinu p
pacientovi 5mg/kg, pokud není clearance kreatininu <20ml/min, kdy by měla být použita snížená dávka (např. 2-3mg/kg). U všech pacientů je třeba zkontrolovat výchozí clearance kreatininu (viz „Požadavky na monitorování“). Použití nižších dávek gentamicinu u pacientů s poruchou funkce ledvin ke snížení toxicity nemá vliv na účinnost léčby
.

Frekvence dávkování a načasování další dávky závisí na funkci ledvin pacienta. Pokud je clearance kreatininu pacienta >60ml/min, dávky by měly být podávány každých 24 hodin. U pacientů s clearance kreatininu 40-59ml/min se tato doba prodlužuje na každých 36 hodin a u pacientů s clearance 20-39ml/min na každých 48 hodin. U pacientů s clearance kreatininu <20ml/min by se měla hladina gentamicinu měřit každých 48 hodin a další dávka by měla být podána při poklesu hladiny na <1mg/l.

Hladina gentamicinu před podáním dávky (trough) by se měla měřit čtyři hodiny před podáním další dávky. Hladiny před podáním dávky <1mg/l jsou nutné před podáním další dávky, aby se minimalizovala toxicita. Pokud je hladina v korytu vyšší než 1 mg/l, musí se dávka vynechat, dokud hladina neklesne pod 1 mg/l. Měření vrcholových hladin není obvykle nutné při dávkování 5
mg/kg.

Hartfordův
nomogram režimů je založen na výsledcích americké studie, kde pacienti dostávali 7mg/kg gentamicinu a další dávku dostávali na základě odhadované clearance kreatininu. Uvádí se, že pouze u 27 pacientů (1,2 %) došlo k nefrotoxicitě a u tří pacientů k ototoxicitě
. Neměl by být používán u pacientů s clearance kreatininu <20ml/min.

První dávka gentamicinu by měla být podána v dávce 7mg/kg a hladiny gentamicinu by měly být měřeny 6-14 hodin po první dávce. Tuto hladinu je třeba porovnat s Hartfordovým nomogramem (viz „Hartfordův nomogram gentamicinu“), aby se určil vhodný dávkovací interval, který je třeba použít. Pokud například po devíti hodinách byla hladina gentamicinu v séru pacienta 4 mg/l, měl by dostat dávku každých 24 hodin; pokud byla sérová koncentrace 8 mg/l, dávka by měla být podávána každých 36 hodin.

Pokud koncentrace gentamicinu klesne nad hranici 48 hodin, nemusí být Hartfordův nomogram vhodným dávkovacím režimem k použití a mělo by se zvážit individuální farmakokinetické dávkování. Pokud se má v podávání gentamicinu pokračovat bez ohledu na to, neměla by být další dávka podána, dokud hladina gentamicinu v krvi nedosáhne <
2 mg/l.

Pokud zůstává funkce ledvin konstantní, měla by být hladina gentamicinu monitorována dvakrát týdně a podle toho upraveny dávky.

Synergické režimy(např, s beta-laktamovými antibiotiky u endokarditidy) zahrnují podávání 1mg/kg intravenózního gentamicinu každých osm hodin. Hladiny gentamicinu před podáním (trough) by měly být kontrolovány po 24 hodinách a poté dvakrát týdně (cíl <1mg/l). Lze také měřit vrcholovou hladinu gentamicinu odebranou jednu hodinu po podání (cílová hodnota 3-5mg/l).

Lze také použít individuální dávkování na základě farmakokinetiky pacienta. To znamená, že léčba je přizpůsobena pacientovi, což zajišťuje přesné dávkování, lepší účinnost a snížení potenciální toxicity. Je to užitečné i pro pacienty s poruchou funkce ledvin. Tento přístup je však komplexní, vyžaduje rozsáhlý vstup týmu klinických farmaceutů v rámci 24hodinové služby a vyžaduje přesné zaznamenávání času podávání dávek a pravidelného měření hladin, aby se zajistila správná interpretace údajů.

Tabulka 2: Požadavky na monitorování
Požadované monitorování	Odůvodnění	Frekvence monitorování
Hladiny léčiv	Účinnost a minimalizace rizika nežádoucích účinků.	Zpočátku denně, ale lze přejít na podávání dvakrát týdně, pokud je pacient na léčbě stabilní.
Funkce ledvin	Použití aminoglykosidů závisí na funkci ledvin.	Je-li výchozí funkce ledvin normální, sledujte pacienta dvakrát týdně. Je-li výchozí funkce ledvin odchylná nebo se funkce ledvin zhorší, sledujte pacienta během léčby denně.
Hmotnost	Výkyvy hmotnosti mohou ovlivnit dávku.	Výchozí a poté týdenní váha.
Sluchové funkce	Může se objevit ototoxicita a vestibulotoxicita, které jsou nevratnými nežádoucími účinky.	Výchozí a týdenní testování.

Nežádoucí účinky a monitorování

Všichni pacienti s
měli by před zahájením léčby gentamicinem podstoupit vyšetření funkce ledvin a funkce ledvin by měla být pravidelně hodnocena (viz „Požadavky na monitorování“). Předčasně narozené děti a novorozenci potřebují v případě předepsání gentamicinu rozsáhlé sledování z důvodu nezralosti ledvin. Pokud je funkce ledvin během léčby snížena, je třeba dávku aminoglykosidu odpovídajícím způsobem upravit.

Je třeba pečlivě sledovat bilanci tekutin a před zahájením léčby upravit dehydrataci. Hladiny v krevním séru by měly být často měřeny, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a starších osob. Ty by neměly být odebírány z linky, která se používá k podávání léku.

Hlavní nežádoucí účinky gentamicinu souvisejí s dávkou. Škodlivé nežádoucí účinky jsou ototoxicita, která je ireverzibilní, a nefroptoxicita. Pacienti by měli být poučeni, aby nežádoucí účinky, jako jsou závratě, nevolnost a ztráta sluchu, neprodleně hlásili.

Nežádoucí účinky a toxicita úzce souvisejí s prodlouženou délkou léčby. Pokud je to možné, měla by být léčba aminoglykosidy omezena a neměla by přesáhnout sedm dní. Pokyny „start smart then focus“ od Public Health England doporučují, aby byla antibiotika přezkoumána po 48-72 hodinách od zahájení léčby, a poté, pokud má léčba pokračovat, by mělo být zdokumentováno další přezkoumání nebo datum ukončení léčby
. Britský
národní receptář doporučuje, aby délka léčby nepřesáhla sedm dní.