Přídavný materiál chromozomu 21, který způsobuje Downův syndrom, může být způsoben Robertsonskou translokací. Dlouhé raménko chromozomu 21 je připojeno k dlouhému raménku jiného chromozomu, často k chromozomu 14 nebo k sobě samému, jak je vidět na obrázku karyotypu translokace.
Translokační Downův syndrom může být de novo; to znamená, že není dědičný, ale vyskytuje se v době početí jedince, nebo může být zděděn po rodiči s balancovanou translokací. Obrázek balancované translokace ukazuje translokaci 14/21 mezi dlouhými rameny chromozomů 14 a 21, přičemž ostatní chromozomy nejsou zobrazeny. Jedinec má dvě kopie všeho na chromozomu 14 a dvě kopie veškerého materiálu na dlouhém raménku chromozomu 21 (21q). Derivát chromozomu 21, který obsahuje pouze heterochromatin, je ztracen; jedinec má tedy pouze jednu kopii materiálu na krátkém raménku chromozomu 21 (21p), ale zdá se, že to nemá žádný znatelný vliv. Jedinci s tímto chromozomálním uspořádáním mají 45 chromozomů a jsou fenotypově normální. Během meiózy toto chromozomální uspořádání brání normálnímu oddělování chromozomů. Možná hermetická uspořádání jsou (viz obrázek karyotypu translokace):
1. translokovaný 14/21 a normální 14; 2. normální 14 a normální 21; 3. translokovaný 14/21 a normální 21; 4. pouze normální 21; 5. pouze normální 14; 6. pouze translokovaný 14/21.
Při kombinaci s normální gametou od druhého rodiče jsou první, čtvrtá a pátá gameta letální, což vede ke spontánnímu potratu. Druhá v kombinaci s normální gametou od druhého rodiče dává vzniknout typickému dítěti. Třetí vede k translokaci dítěte s Downovým syndromem. Poslední se stane přenašečem translokace, stejně jako rodič.
Translokační Downův syndrom se často označuje jako familiární Downův syndrom. Je příčinou asi 4,5 % pozorovaných Downových syndromů. Nevykazuje efekt mateřského věku a je stejně pravděpodobné, že pochází od otců jako od matek.