Existuje mnoho fotosenzibilizátorů pro PDT. Dělí se na porfyriny, chloriny a barviva. Mezi ně patří například kyselina aminolevulinová (ALA), křemíkový ftalocyanin Pc 4, m-tetrahydroxyfenylchlorin (mTHPC) a mono-L-aspartylchlorin e6 (NPe6).
Fotosenzibilizátory komerčně dostupné pro klinické použití zahrnují Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview a Laserphyrin, další jsou ve vývoji, např.Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex a Azadipyrromethenes.
Hlavní rozdíl mezi fotosenzibilizátory je v částech buňky, na které se zaměřují. Na rozdíl od radioterapie, kde dochází k poškození cíleným zásahem do buněčné DNA, většina fotosenzibilizátorů cílí na jiné buněčné struktury. Například mTHPC se lokalizuje v jaderném obalu. Naproti tomu ALA se lokalizuje v mitochondriích a methylenová modř v lysozomech.
Cyklické tetrapyrrolové chromoforyEdit
Cyklické tetrapyrrolové molekuly jsou fluorofory a fotosenzibilizátory. Cyklické tetrapyrolové deriváty mají vnitřní podobnost s přirozeně se vyskytujícími porfyriny přítomnými v živé hmotě.
PorfyrinyEdit
Porfyriny jsou skupinou přirozeně se vyskytujících a intenzivně zbarvených sloučenin, jejichž název je odvozen z řeckého slova porphura, neboli purpur. Tyto molekuly plní biologicky důležité úlohy, včetně přenosu kyslíku a fotosyntézy, a mají využití v různých oblastech, od fluorescenčního zobrazování až po medicínu. Porfyriny jsou tetrapyrolové molekuly, jejichž jádro tvoří heterocyklický makrocyklus, známý jako porfin. Základní porfinová kostra se skládá ze čtyř pyrolových podjednotek spojených na protilehlých stranách (α-pozice s čísly 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 a 19) prostřednictvím čtyř methinových (CH) můstků (5, 10, 15 a 20), známých jako mezo-uhlíkové atomy/pozice. Výsledný konjugovaný planární makrocyklus může být substituován v meso- a/nebo β-pozicích (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 a 18): pokud jsou meso- a β-vodíky substituovány jinými než vodíkovými atomy nebo skupinami, jsou výsledné sloučeniny známy jako porfyriny.
Vnitřní dva protony volné báze porfyrinu mohou být odstraněny silnými zásadami, jako jsou alkoxidy, za vzniku dianiontové molekuly; naopak vnitřní dva pyrroleninové nitrogeny mohou být protonovány kyselinami, jako je kyselina trifluoroctová, za vzniku dikationtového meziproduktu. Tetradentátní aniontová forma může snadno tvořit komplexy s většinou kovů.
Absorpční spektroskopieEdit
Vysoce konjugovaný skelet porfyrinu vytváří charakteristické ultrafialové viditelné (UV-VIS) spektrum. Spektrum se obvykle skládá z intenzivního, úzkého absorpčního pásu (ε > 200000 l mol-1 cm-1) při vlnové délce kolem 400 nm, známého jako Soretův pás nebo B pás, následovaného čtyřmi slabšími absorpcemi o delší vlnové délce (450-700 nm) (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfyriny na volné bázi)), označovanými jako Q pásy.
Soretův pás vzniká v důsledku silného elektronického přechodu ze základního stavu do druhého excitovaného singletového stavu (S0 → S2); zatímco Q pás je výsledkem slabého přechodu do prvního excitovaného singletového stavu (S0 → S1). Rozptyl energie prostřednictvím vnitřní přeměny (IC) je tak rychlý, že fluorescence je pozorována až od depopulace prvního excitovaného singletového stavu do základního stavu s nižší energií (S1 → S0).
Ideální fotosenzibilizátoryEdit
Klíčovou charakteristikou fotosenzibilizátoru je schopnost přednostně se akumulovat v nemocné tkáni a vyvolat požadovaný biologický účinek prostřednictvím generace cytotoxických druhů. Specifická kritéria:
- Silná absorpce s vysokým extinkčním koeficientem v červené/blízké infračervené oblasti elektromagnetického spektra (600-850 nm)-umožňuje hlubší průnik do tkáně. (Tkáň je mnohem průhlednější při delších vlnových délkách (~700-850 nm). Delší vlnové délky umožňují světlu proniknout hlouběji a ošetřit větší struktury.)
- Vhodné fotofyzikální vlastnosti: vysoký kvantový výtěžek tvorby tripletů (ΦT ≥ 0,5); vysoký kvantový výtěžek singletového kyslíku (ΦΔ ≥ 0,5); relativně dlouhá doba života tripletového stavu (τT, rozsah μs) a vysoká energie tripletového stavu (≥ 94 kJ mol-1). Bylo dosaženo hodnot ΦT = 0,83 a ΦΔ = 0,65 (hematoporfyrin); ΦT = 0,83 a ΦΔ = 0,72 (etiopurpurin); a ΦT = 0,96 a ΦΔ = 0,82 (cínový etiopurpurin)
- Nízká toxicita ve tmě a zanedbatelná cytotoxicita v nepřítomnosti světla. (Fotosenzibilizátor by neměl být škodlivý pro cílovou tkáň, dokud není aplikován léčebný paprsek.)
- Přednostní akumulace v nemocné/cílové tkáni před zdravou tkání
- Rychlé odstranění z těla po zákroku
- Vysoká chemická stabilita: Jednotlivé, dobře charakterizované sloučeniny se známým a konstantním složením
- Krátká a vysoce výnosná syntetická cesta (se snadným převodem do vícegramových měřítek/reakcí)
- Jednoduché a stabilní složení
- Rozpustné v biologických médiích, což umožňuje intravenózní podání. V opačném případě musí hydrofilní doručovací systém umožnit účinný a efektivní transport fotosenzibilizátoru do cílového místa krevním řečištěm
- Nízké fotobleaching, aby se zabránilo degradaci fotosenzibilizátoru a ten mohl nadále produkovat singletový kyslík
- Přirozená fluorescence (Mnoho technik optické dozimetrie, jako je fluorescenční spektroskopie, závisí na fluorescenci).
První generaceEdit
Nevýhody spojené s fotosenzibilizátory první generace HpD a Photofrin (citlivost kůže a slabá absorpce při vlnové délce 630 nm) umožňovaly určité terapeutické použití, ale výrazně omezovaly použití v širší oblasti onemocnění. Fotosenzibilizátory druhé generace byly klíčem k rozvoji fotodynamické terapie.
Druhá generaceEdit
Kyselina 5-aminolaevulinováEdit
5-Aminolaevulinová kyselina (ALA) je proléčivo používané k léčbě a zobrazování mnoha povrchových nádorů a rakovin. ALA klíčový prekurzor v biosyntéze přirozeně se vyskytujícího porfyrinu, hemu.
Hem je syntetizován v každé buňce těla produkující energii a je klíčovou strukturní složkou hemoglobinu, myoglobinu a dalších hemproteinů. Bezprostředním prekurzorem hemu je protoporfyrin IX (PPIX), účinný fotosenzibilizátor. Samotný hem není fotosenzibilizátorem díky koordinaci paramagnetického iontu ve středu makrocyklu, což způsobuje významné zkrácení doby života v excitovaném stavu.
Molekula hemu se syntetizuje z glycinu a sukcinylkoenzymu A (sukcinyl CoA). Rychlost limitující krok v biosyntetické dráze je řízen mechanismem těsné (negativní) zpětné vazby, v němž koncentrace hemu reguluje produkci ALA. Tuto řízenou zpětnou vazbu však lze obejít umělým přidáním nadbytku exogenní ALA do buněk. Buňky reagují produkcí PPIX (fotosenzibilizátoru) rychleji, než jej enzym ferrochelatasa dokáže přeměnit na hem.
ALA, prodávaná pod názvem Levulan, se ukázala jako slibná ve fotodynamické terapii (nádorů) prostřednictvím intravenózního i perorálního podání, stejně jako prostřednictvím lokálního podání při léčbě maligních i nemaligních dermatologických onemocnění, včetně psoriázy, Bowenovy choroby a hirsutismu (fáze II/III klinických studií).
ALA se ve srovnání s jinými intravenózně podávanými senzibilizátory hromadí rychleji. Typické maximální hladiny akumulace v nádoru po podání u přípravku PPIX je obvykle dosaženo během několika hodin; u jiných (intravenózních) fotosenzibilizátorů může dosažení maximální hladiny trvat až 96 hodin. ALA se také vylučuje z těla rychleji (∼24 hodin) než jiné fotosenzibilizátory, což minimalizuje vedlejší účinky fotosenzibilizace.
Byly zkoumány esterifikované deriváty ALA se zlepšenou biologickou dostupností. Nyní je k dispozici methylester ALA (Metvix) pro bazocelulární karcinom a další kožní léze. Benzylové (Benvix) a hexylesterové (Hexvix) deriváty se používají u rakoviny zažívacího traktu a pro diagnostiku rakoviny močového měchýře.
VerteporfinEdit
Benzoporfyrinový derivát s monokyselým kruhem A (BPD-MA) prodávaný pod názvem Visudyne (Verteporfin, pro injekce) byl od roku 1999 schválen zdravotnickými orgány v mnoha jurisdikcích, včetně americké FDA, pro léčbu vlhké AMD. Prošel také III. fází klinických studií (USA) pro léčbu kožního nemelanomového karcinomu kůže.
Chromofor BPD-MA má červeně posunuté a zesílené dlouhovlnné absorpční maximum při přibližně 690 nm. Průnik světla tkáněmi při této vlnové délce je o 50 % větší, než jakého dosahuje Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin má oproti senzibilizátoru první generace Photofrin další výhody. Je rychle absorbován nádorem (optimální poměr nádor-normální tkáň 30-150 minut po intravenózní injekci) a je rychle vylučován z těla, což minimalizuje fotosenzitivitu pacienta (1-2 dny).
PurlytinEdit
Chlorový fotosenzibilizátor tin etiopurpurin se prodává jako Purlytin. Purlytin prošel klinickými studiemi fáze II u kožního metastazujícího karcinomu prsu a Kaposiho sarkomu u pacientů s AIDS (syndromem získané imunodeficience). Purlytin byl úspěšně použit k léčbě nenádorových onemocnění psoriázy a restenózy.
Chloriny se od mateřských porfyrinů liší redukovanou exocyklickou dvojnou vazbou, která snižuje symetrii konjugovaného makrocyklu. To vede ke zvýšené absorpci v dlouhovlnné části viditelné oblasti elektromagnetického spektra (650-680 nm). Purlytin je purpurin; degradační produkt chlorofylu.
Purlytin má ve své centrální dutině chelátovaný atom cínu, který způsobuje červený posun přibližně o 20-30 nm (vzhledem k fotofrinu a nemetalovanému etiopurpurinu, λmax.SnEt2 = 650 nm). Uvádí se, že purlytin se lokalizuje v kůži a vyvolává fotoreakci 7-14 dní po podání.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxyfenyl)chlorin (mTHPC) je v klinických studiích pro léčbu rakoviny hlavy a krku pod obchodním názvem Foscan. Byl také zkoušen v klinických studiích u rakoviny žaludku a slinivky břišní, hyperplazie, sterilizace pole po operaci rakoviny a pro kontrolu bakterií rezistentních vůči antibiotikům.
Foscan má kvantový výtěžek singletového kyslíku srovnatelný s jinými chlorinovými fotosenzibilizátory, ale nižší dávky léčiva a světla (přibližně 100krát fotoaktivnější než Photofrin).
Foscan může u pacientů vyvolat fotosenzitivitu až na 20 dní po prvním osvícení.
LutexEdit
Lutetium texaphyrin, prodávaný pod obchodním názvem Lutex a Lutrin, je velká molekula podobná porfyrinu. Texafyriny jsou expandované porfyriny, které mají penta-aza jádro. Vyznačuje se silnou absorpcí v oblasti 730-770 nm. Průhlednost tkání je v tomto rozsahu optimální. Díky tomu lze PDT na bázi Lutexu (potenciálně) provádět účinněji ve větších hloubkách a u větších nádorů.
Lutex vstoupil do fáze II klinických zkoušek pro hodnocení proti rakovině prsu a maligním melanomům.
Derivát Lutexu, Antrin, prošel fází I klinických zkoušek pro prevenci restenózy cév po srdeční angioplastice fotoinaktivací pěnových buněk, které se hromadí v arteriálních placích. Druhý derivát Lutexu, Optrin, je ve fázi I zkoušek pro AMD.
Texafyriny mají také potenciál jako radiosenzibilizátory (Xcytrin) a chemosenzibilizátory. Xcytrin, gadolinium texafyrin (motexafin gadolinium), byl hodnocen ve fázi III klinických studií proti mozkovým metastázám a ve fázi I klinických studií pro primární mozkové nádory.
ATMPnEdit
9-acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-methoxyethyl)-porfycen byl hodnocen jako látka pro dermatologické použití proti psoriasis vulgaris a povrchové nemelanomové rakovině kůže.
Ftalocyanin zinkuEdit
Lipozomální formulace ftalocyaninu zinku (CGP55847) prošla klinickými zkouškami (fáze I/II, Švýcarsko) proti dlaždicobuněčným karcinomům horního aerodigestivního traktu. Ftalocyaniny (PC) jsou příbuzné tetra-aza porfyrinům. Místo čtyř přemosťujících atomů uhlíku v mezopozicích jako u porfyrinů mají PCs čtyři atomy dusíku spojující pyrolové podjednotky. PC mají také rozšířenou konjugovanou cestu: benzenový kruh je sloučen s β-pozicemi každé ze čtyř pyrolových podjednotek. Tyto kruhy posilují absorpci chromoforu při delších vlnových délkách (s ohledem na porfyriny). Absorpční pás PC je téměř o dva řády silnější než nejvyšší Q pás hematoporfyrinu. Tyto příznivé vlastnosti spolu se schopností selektivně funkcionalizovat jejich periferní strukturu činí z PC výhodné kandidáty na fotosenzibilizátory.
Sulfonovaný hlinitý derivát PC (Photosense) vstoupil do klinických zkoušek (Rusko) proti zhoubným nádorům kůže, prsu, plic a gastrointestinálního traktu. Sulfonace významně zvyšuje rozpustnost PC v polárních rozpouštědlech včetně vody, čímž se obchází potřeba alternativních nosičů.
PC4 je křemíkový komplex zkoušený pro sterilizaci krevních složek proti rakovině tlustého střeva, prsu a vaječníků u lidí a proti gliomu.
Nedostatkem mnoha metallo-PC je jejich tendence agregovat ve vodném pufru (pH 7,4), což vede ke snížení nebo úplné ztrátě jejich fotochemické aktivity. Toto chování lze minimalizovat v přítomnosti detergentů.
Metalované kationické porfyraziny (PZ), včetně PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ a GaPZ+, byly testovány in vitro na buňkách V-79 (fibroblast plic čínského křečka). Tyto fotosenzibilizátory vykazují značnou toxicitu ve tmě.
NafthalocyaninyEdit
Nafthalocyaniny (NC) jsou rozšířeným derivátem PC. Mají ke každé isoindolové podjednotce na periferii struktury PC připojen další benzenový kruh. Následně NC silně absorbují při ještě delších vlnových délkách (přibližně 740-780 nm) než PC (670-780 nm). Tato absorpce v blízké infračervené oblasti činí z NC kandidáty na vysoce pigmentované nádory, včetně melanomů, které představují značné problémy s absorpcí viditelného světla.
Mezi problémy spojené s fotosenzibilizátory NC však patří nižší stabilita, protože se rozkládají v přítomnosti světla a kyslíku. Metallo-NC, které postrádají axiální ligandy, mají tendenci vytvářet v roztoku H-agregáty. Tyto agregáty jsou fotoinaktivní, což zhoršuje fotodynamickou účinnost NC.
Křemíkový naftalocyanin navázaný na kopolymer PEG-PCL (poly(ethylenglykol)-blok-poly(ε-kaprolakton)) se selektivně hromadí v nádorových buňkách a dosahuje maximální koncentrace přibližně po jednom dni. Sloučenina poskytuje fluorescenční zobrazení v blízké infračervené oblasti (NIR) v reálném čase s extinkčním koeficientem 2,8 × 105 M-1 cm-1 a kombinovanou fototerapii s duálním fototermálním a fotodynamickým terapeutickým mechanismem, který může být vhodný pro nádory rezistentní na adriamycin. Částice měly hydrodynamickou velikost 37,66 ± 0,26 nm (index polydisperzity = 0,06) a povrchový náboj -2,76 ± 1,83 mV.
Funkční skupinyEdit
Změna periferní funkčnosti chromoforů porfyrinového typu může ovlivnit fotodynamickou aktivitu.
Diaminoplatinové porfyriny vykazují vysokou protinádorovou aktivitu, což dokazuje kombinovaný účinek cytotoxicity platinového komplexu a fotodynamické aktivity porfyrinového druhu.
Byly zkoumány pozitivně nabité deriváty PC. Předpokládá se, že kationtové druhy se selektivně lokalizují v mitochondriích.
Byly zkoumány kationtové deriváty zinku a mědi. Kladně nabitý PC s komplexem zinku je in vitro vůči buňkám V-79 méně fotodynamicky aktivní než jeho neutrální protějšek.
Vodou rozpustné kationické porfyriny nesoucí nitrofenylové, aminofenylové, hydroxyfenylové a/nebo pyridiniumylové funkční skupiny vykazují in vitro různou cytotoxicitu vůči rakovinným buňkám v závislosti na povaze kovového iontu (Mn, Fe, Zn, Ni) a na počtu a typu funkčních skupin. Pyridiniumyl derivát manganu vykazuje nejvyšší fotodynamickou aktivitu, zatímco analog niklu je fotoinaktivní.
Další metalo-porfyrinový komplex, chelát železa, je fotoaktivnější (vůči HIV a viru similské imunodeficience v buňkách MT-4) než komplexy manganu; zinkový derivát je fotoinaktivní.
Hydrofilní sulfonované porfyriny a sloučeniny PC (AlPorfyrin a AlPC) byly testovány na fotodynamickou aktivitu. Disulfonované analogy (s přilehlými substituovanými sulfonovanými skupinami) vykazovaly větší fotodynamickou aktivitu než jejich di-(symetrické), mono-, tri- a tetrasulfonované protějšky; nádorová aktivita se zvyšovala s rostoucím stupněm sulfonace.
Třetí generaceEdit
Mnohé fotosenzibilizátory jsou špatně rozpustné ve vodném prostředí, zejména při fyziologickém pH, což omezuje jejich použití.
Alternativní strategie podávání sahají od použití emulzí typu olej ve vodě (o/w) až po nosiče, jako jsou liposomy a nanočástice. Ačkoli tyto systémy mohou zvýšit terapeutické účinky, nosný systém může neúmyslně snížit „pozorovaný“ kvantový výtěžek singletového kyslíku (ΦΔ): singletový kyslík generovaný fotosenzibilizátorem musí difundovat z nosného systému; a protože se předpokládá, že singletový kyslík má úzký akční rádius, nemusí se dostat do cílových buněk. Nosič může omezit absorpci světla, což snižuje výtěžek singletového kyslíku.
Další alternativou, která nevykazuje problém rozptylu, je použití molekul. Strategie zahrnují přímé připojení fotosenzibilizátorů k biologicky aktivním molekulám, jako jsou protilátky.
MetalaceUpravit
Různé kovy tvoří komplexy s makrocykly fotosenzibilizátorů. Více fotosenzibilizátorů druhé generace obsahuje chelátovaný centrální ion kovu. Hlavními kandidáty jsou přechodné kovy, ačkoli byly syntetizovány fotosenzibilizátory koordinované s kovy skupiny 13 (Al, AlPcS4) a skupiny 14 (Si, SiNC a Sn, SnEt2)
Kovový ion neuděluje komplexu definitivní fotoaktivitu. Komplexy mědi (II), kobaltu (II), železa (II) a zinku (II) Hp jsou fotoaktivní na rozdíl od porfyrinů bez kovů. Fotosenzibilizátory texafirinu a PC však kovy neobsahují; účinnou fotosenzibilizaci prokázaly pouze metalokomplexy.
Centrální ion kovu, vázaný řadou fotosenzibilátorů, silně ovlivňuje fotofyzikální vlastnosti fotosenzibilizátoru. Zdá se, že chelatace paramagnetických kovů k PC chromoforu zkracuje doby života tripletů (až do rozsahu nanosekund), což vytváří změny v kvantovém výtěžku tripletů a době života tripletů fotoexcitovaného tripletového stavu.
Je známo, že některé těžké kovy zvyšují mezisystémové křížení (ISC). Obecně platí, že diamagnetické kovy podporují ISC a mají dlouhou dobu života tripletu. Naproti tomu paramagnetické druhy deaktivují excitované stavy, čímž zkracují dobu života excitovaného stavu a brání fotochemickým reakcím. Mezi výjimky z tohoto zobecnění však patří měďnatý oktaethylbenzochlorin.
Mnohé metalizované paramagnetické druhy texafirinu vykazují doby života tripletových stavů v rozsahu nanosekund. Tyto výsledky se odrážejí u metalizovaných PC. PC metalizované diamagnetickými ionty, jako jsou Zn2+, Al3+ a Ga3+, obecně poskytují fotosenzibilizátory s žádoucími kvantovými výtěžky a dobami života (ΦT 0,56, 0,50 a 0,34 a τT 187, 126 a 35 μs). Fotosenzibilizátor ZnPcS4 má kvantový výtěžek singletového kyslíku 0,70; téměř dvojnásobek oproti většině ostatních mPC (ΦΔ nejméně 0,40).
Rozšířené metalo-porfyrinyEdit
Rozšířené porfyriny mají větší centrální vazebnou dutinu, čímž se zvyšuje rozsah potenciálních kovů.
Diamagnetické metalo-porfyriny vykazují fotofyzikální vlastnosti; vysoké tripletové kvantové výtěžky a účinnou generaci singletového kyslíku. Zejména deriváty zinku a kadmia vykazují tripletové kvantové výtěžky blízké jednotě. Naproti tomu paramagnetické metalo-texafiriny, Mn-Tex, Sm-Tex a Eu-Tex, mají nezjistitelné tripletové kvantové výtěžky. Toto chování je paralelní s chováním pozorovaným u odpovídajících metalo-porfyrinů.
Derivát kadmia-texafirinu prokázal in vitro fotodynamickou aktivitu proti lidským leukemickým buňkám a grampozitivním (Staphylococcus) a gramnegativním (Escherichia coli) bakteriím. Ačkoli následné studie s tímto fotosenzibilizátorem byly omezené z důvodu toxicity komplexovaného kademnatého iontu.
Seco-porfyrazin metalizovaný zinkem má vysoký kvantový výtěžek singletového kyslíku (ΦΔ 0,74). Tento rozšířený porfyrinový fotosenzibilizátor vykazuje nejlepší fotosenzibilizační schopnost singletového kyslíku ze všech uváděných seko-porfyrazinů. Byly syntetizovány platinové a palladiové deriváty s kvantovým výtěžkem singletového kyslíku 0,59, resp. 0,54.
Metallochloriny/bakteriochlorinyEdit
Purpuriny cínu (IV) jsou ve srovnání s analogickými purpuriny zinku (II) aktivnější proti lidským rakovinným nádorům.
Sulfonované benzochlorinové deriváty vykazovaly sníženou fototerapeutickou odpověď proti myším leukemickým buňkám L1210 in vitro a transplantovanému uroteliálnímu karcinomu u potkanů, zatímco cínem (IV) metalizované benzochloriny vykazovaly zvýšený fotodynamický účinek na stejném modelu nádoru.
Měďnatý oktaethylbenzochlorin vykazoval větší fotoaktivitu vůči leukemickým buňkám in vitro a modelu nádoru močového měchýře u potkanů. Může pocházet z interakcí mezi kationtovou iminiovou skupinou a biomolekulami. Tyto interakce mohou umožnit reakce přenosu elektronů prostřednictvím krátce žijícího excitovaného singletového stavu a vést ke vzniku radikálů a radikálových iontů. Derivát bez mědi vykazoval nádorovou odezvu s krátkými intervaly mezi podáním léčiva a fotodynamickou aktivitou. Zvýšená aktivita in vivo byla pozorována u zinkového benzochlorinového analogu.
MetalloftalocyaninyEdit
Vlastnosti PC jsou silně ovlivněny centrálním kovovým iontem. Koordinace iontů přechodných kovů dává metalokomplexy s krátkou dobou života tripletů (v rozsahu nanosekund), což vede k rozdílným kvantovým výtěžkům tripletů a dobám života (vzhledem k nemetalovaným analogům). Diamagnetické kovy jako zinek, hliník a gallium vytvářejí metalloftalocyaniny (MPC) s vysokými kvantovými výtěžky tripletů (ΦT ≥ 0,4) a krátkými dobami života (ZnPCS4 τT = 490 Fs a AlPcS4 τT = 400 Fs) a vysokými kvantovými výtěžky singletového kyslíku (ΦΔ ≥ 0,7). V důsledku toho byly ZnPc a AlPc vyhodnoceny jako fotosenzibilizátory druhé generace účinné proti některým nádorům.
Metallo-naftokyaninsulfobenzo-porfyraziny (M-NSBP)Edit
Hliník (Al3+) byl úspěšně koordinován s M-NSBP. Výsledný komplex vykazoval fotodynamickou aktivitu proti myším Balb/c s nádorem EMT-6 (disulfonovaný analog vykazoval větší fotoaktivitu než mono-derivát).
Metallo-naftalocyaninyEdit
Práce s NC zinku s různými amido substituenty ukázala, že nejlepší fototerapeutickou odpověď (Lewisův karcinom plic u myší) s tetrabenzamido analogem. Komplexy křemíkových (IV) NC se dvěma axiálními ligandy v předstihu ligandy minimalizují agregaci. Disubstituované analogy jako potenciální fotodynamické látky (siloxanový NC substituovaný dvěma methoxyethyleneglykolovými ligandy) jsou účinným fotosenzibilizátorem proti Lewisovu karcinomu plic u myší. SiNC2 je účinný proti buňkám MS-2 fibrosarkomu myší Balb/c. Siloxanové NC mohou být účinnými fotosenzibilizátory proti nádorům EMT-6 u myší Balb/c. Schopnost derivátů metallo-NC (AlNc) generovat singletový kyslík je slabší než u analogických (sulfonovaných) metallo-PC (AlPC); údajně je o 1,6-3 řády nižší.
V porfyrinových systémech se zdá, že ion zinku (Zn2+) brání fotodynamické aktivitě sloučeniny. Naopak ve vyšších/rozšířených π-systémech tvoří barviva chelátovaná zinkem komplexy s dobrými až vysokými výsledky.
Rozsáhlá studie metalizovaných texafirinů zaměřená na ionty kovů lanthanoidů (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm a Yb zjistila, že při komplexaci diamagnetického Lu (III) s texafirinem vzniká účinný fotosenzibilizátor (Lutex). Avšak při použití paramagnetického iontu Gd (III) pro kov Lu se neprojevila žádná fotodynamická aktivita. Studie zjistila korelaci mezi dobami života excitovaného-singletového a tripletového stavu a rychlostí ISC diamagnetických komplexů texafyrinu, Y (III), In (III) a Lu (III) a atomovým číslem kationtu.
Paramagnetické metalo-texafyriny vykazovaly rychlou ISC. Životní doby tripletů byly silně ovlivněny volbou kovového iontu. Diamagnetické ionty (Y, In a Lu) vykazovaly tripletové doby života v rozmezí 187, 126 a 35 μs. Srovnatelné doby života pro paramagnetické druhy (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 a Yb-Tex 0,46).
Tři naměřené paramagnetické komplexy měly výrazně nižší hodnoty než diamagnetické metalo-texafiriny.
Obecně platí, že singletové kvantové výtěžky kyslíku těsně následovaly tripletové kvantové výtěžky.
Různé zkoumané diamagnetické a paramagnetické texafiriny mají nezávislé fotofyzikální chování s ohledem na magnetismus komplexu. Diamagnetické komplexy se vyznačovaly relativně vysokými kvantovými výtěžky fluorescence, dobami života excitovaných singletů a tripletů a kvantovými výtěžky singletového kyslíku; ve zřetelném kontrastu s paramagnetickými druhy.
Zdá se, že +2 nabité diamagnetické druhy vykazují přímý vztah mezi kvantovými výtěžky fluorescence, dobami života excitovaných stavů, rychlostí ISC a atomovým číslem kovového iontu. Největší rychlost diamagnetické ISC byla pozorována u Lu-Tex; tento výsledek se připisuje efektu těžkého atomu. Efekt těžkého atomu platil také pro kvantové výtěžky a doby života tripletů Y-Tex, In-Tex a Lu-Tex. Tripletové kvantové výtěžky i doby života klesaly s rostoucím atomovým číslem. Kvantový výtěžek singletového kyslíku s tímto pozorováním koreloval.
Fotofyzikální vlastnosti, které vykazovaly paramagnetické druhy, byly složitější. Pozorované údaje/chování nekorelovaly s počtem nepárových elektronů umístěných na iontu kovu. Například:
- Rychlosti ISC a doby života fluorescence postupně klesaly s rostoucím atomovým číslem.
- Chromofory Gd-Tex a Tb-Tex vykazovaly (navzdory většímu počtu nepárových elektronů) pomalejší rychlosti ISC a delší doby života než Ho-Tex nebo Dy-Tex.
Pro dosažení selektivní destrukce cílových buněk při současné ochraně normálních tkání lze buď fotosenzibilizátor aplikovat lokálně na cílovou oblast, nebo lze cíle lokálně osvětlit. Kožní onemocnění, včetně akné, lupénky a také rakoviny kůže, lze léčit lokálně a lokálně osvětlovat. U vnitřních tkání a rakoviny lze intravenózně podané fotosenzibilizátory osvětlovat pomocí endoskopů a optických katetrů.
Fotosenzibilizátory mohou být zaměřeny na virové a mikrobiální druhy, včetně HIV a MRSA. Pomocí PDT lze dekontaminovat patogeny přítomné ve vzorcích krve a kostní dřeně před jejich dalším použitím pro transfuze nebo transplantace. PDT může také zlikvidovat celou řadu kožních a ústních patogenů. Vzhledem k závažnosti, kterou v současné době nabývají patogeny rezistentní vůči lékům, se stále více zkoumá PDT jako nová antimikrobiální terapie.