Entyvio

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Vedolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7 a blokuje interakci integrinu α4β7 s adhezivní molekulou buněk sliznice adresin-.1 (MAdCAM-1) a inhibuje migraci paměťových T-lymfocytů přes endotel do zanícené gastrointestinální parenchymové tkáně. Vedolizumab se neváže na integriny α4β1 a αEβ7 ani neinhibuje jejich funkci a neantiagonizuje interakci integrinu α4 s adhezivní molekulou cévních buněk-1 (VCAM-1).

integrin α4β7 je exprimován na povrchu diskrétní podskupiny paměťových T-lymfocytů, které přednostně migrují do gastrointestinálního traktu. MAdCAM-1 je exprimován především na střevních endoteliálních buňkách a hraje rozhodující roli při navádění T-lymfocytů do střevní lymfatické tkáně. Interakce integrinu α4β7 s MAdCAM-1 se významně podílí na chronickém zánětu, který je charakteristickým znakem ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.

Farmakodynamika

V klinických studiích s přípravkem ENTYVIO v dávkách od 0,2 do 10 mg/kg (což zahrnuje i dávky mimo doporučené dávkování) byla pozorována saturace receptorů α4β7 na podskupinách cirkulujících lymfocytů zapojených do střevně-imunitního dohledu.

V klinických studiích s přípravkem ENTYVIO v dávkách od 0,2 do 10 mg/kg a 180 až 750 mg (což zahrnuje dávky mimo doporučené dávkování) u zdravých osob a u pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou vedolizumab nezvýšil neutrofily, bazofily, eosinofily, B-pomocné a cytotoxické T-lymfocyty, celkové paměťové pomocné T-lymfocyty, monocyty nebo přirozené zabíječské buňky.

Ve vzorcích rektální biopsie od pacientů s ulcerózní kolitidou fáze 2 vystavených přípravku ENTYVIO po dobu čtyř nebo šesti týdnů bylo pozorováno snížení gastrointestinálního zánětu ve srovnání s kontrolním placebem, jak bylo hodnoceno histopatologicky.

Ve studii na 14 zdravých osobách přípravek ENTYVIO neovlivnil počet CD4+ lymfocytů, počet CD8+ lymfocytů ani poměr CD4+:CD8+ v CSF .

Farmakokinetika

Podobná farmakokinetika byla pozorována u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou, kterým bylo podáno 300 mg přípravku ENTYVIO ve formě 30minutové intravenózní infuze v týdnu 0 a 2, následně 300 mg přípravku ENTYVIO každých osm týdnů počínaje týdnem 6 (Tabulka 3).

Tabulka 3. Průměrné ± SD koncentrace vedolizumabu u pacientů* s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou

Populace pacientů	Týden 0 až 6	Týden 6 až 52 ENTYVIO. Každých 8 týdnů
	Koncentrace v séru v 6. týdnu (mcg/ml)	Koncentrace v séru v 46. týdnu† (mcg/ml)
Ulcerózní kolitida	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Crohnova choroba	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Údaje od pacientů ve studiích UC I a II a CD I a III s dostupnými farmakokinetickými údaji; údaje od pacientů s protilátkami proti vedolizumabu byly vyloučeny. † Ustálený stav koncentrace v séru.

Bylo pozorováno, že přítomnost přetrvávajících protilátek proti vedolizumabu podstatně snižuje sérové koncentrace vedolizumabu, a to buď na nedetekovatelné, nebo zanedbatelné hladiny v 6. a 52. týdnu (n=8).

Klirens vedolizumabu závisí na lineárních i nelineárních drahách; nelineární clearance se snižuje se zvyšujícími se koncentracemi. Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že lineární clearance je přibližně 0,157 l/den, sérový poločas je přibližně 25 dní při dávce 300 mg a distribuční objem je přibližně 5 l.

Vedolizumab nebyl zjištěn v mozkomíšním moku (CSF) 14 zdravých osob pět týdnů po jednorázovém intravenózním podání 450 mg přípravku ENTYVIO (1,5násobek doporučené dávky).

Speciální populace

Farmakokinetická analýza populace ukázala, že závažnost stavu onemocnění, tělesná hmotnost, předchozí léčba blokátory TNF, věk (18 až 78 let), sérový albumin, současně podávané imunomodulátory (včetně azatioprinu, 6-merkaptopurinu, metotrexátu) a současně podávané aminosalicyláty neměly klinicky významný vliv na farmakokinetiku přípravku ENTYVIO.

Farmakokinetika vedolizumabu u pacientů s renální nebo jaterní insuficiencí nebyla studována.

Klinické studie

Klinické studie u ulcerózní kolitidy

Bezpečnost a účinnost přípravku ENTYVIO byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UC Trials I a II) u dospělých pacientů se středně až těžce aktivní ulcerózní kolitidou (UC) definovanou jako Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým podskóre 2 nebo 3. V těchto studiích bylo hodnoceno, zda je přípravek ENTYVIO účinný. Mayo skóre se pohybuje od nuly do 12 a má čtyři dílčí škály, z nichž každá je hodnocena od nuly (normální) do tří (nejzávažnější): frekvence stolice, krvácení z konečníku, nález při endoskopii a celkové hodnocení lékařem. Endoskopické dílčí skóre dvě je definováno výrazným erytémem, absencí cévní kresby, drobivostí a erozemi; endoskopické dílčí skóre tři je definováno spontánním krvácením a ulcerací.

Zařazení pacienti ve Spojených státech (USA) měli v předchozím pětiletém období nedostatečnou odpověď nebo nesnášenlivost na léčbu imunomodulátory (tj, azathioprin nebo 6-merkaptopurin) a/nebo nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost blokátoru TNF. Mimo USA byla pro zařazení do studie dostačující předchozí léčba kortikosteroidy, pokud v předchozím pětiletém období byli pacienti na kortikosteroidech závislí (tj. nebyli schopni kortikosteroidy úspěšně vysadit bez návratu příznaků UC) nebo měli neadekvátní odpověď či intoleranci kortikosteroidů.

Zařazení do studie se netýkalo pacientů, kteří někdy v minulosti dostávali natalizumab, a pacientů, kteří v posledních 60 dnech dostávali blokátor TNF. Současné užívání natalizumabu nebo blokátoru TNF nebylo povoleno.

Studie UC I

Ve studii UC I bylo 374 pacientů randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) k podávání přípravku ENTYVIO 300 mg nebo placeba intravenózní infuzí v 0. a 2. týdnu. Hodnocení účinnosti proběhlo v 6. týdnu. Současné stabilní dávky aminosalicylátů, kortikosteroidů (dávka prednisonu ≤30 mg/den nebo ekvivalentní) a imunomodulátorů (azathioprin nebo 6merkaptopurin) byly povoleny do 6. týdne.

Na počátku studie pacienti dostávali kortikosteroidy (54 %), imunomodulátory (azathioprin nebo 6merkaptopurin) (30 %) a/nebo aminosalicyláty (74 %). Třicet devět procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost léčby blokátorem TNF. Osmnáct procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, neschopnost snižování nebo intoleranci pouze na předchozí léčbu kortikosteroidy (tj. nedostávali dříve imunomodulátory nebo blokátory TNF). Medián výchozího Mayo skóre byl devět ve skupině s přípravkem ENTYVIO a osm ve skupině s placebem.

Ve studii UC I dosáhlo klinické odpovědi v 6. týdnu větší procento pacientů léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s pacienty léčenými placebem (definováno v tabulce 4). Větší procento pacientů léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s pacienty léčenými placebem také dosáhlo klinické remise v 6. týdnu (definováno v tabulce 4). Navíc u většího procenta pacientů léčených přípravkem ENTYVIO došlo v 6. týdnu ke zlepšení endoskopického vzhledu sliznice (definováno v tabulce 4).

Tabulka 4. Podíl pacientů splňujících konečné body účinnosti v 6. týdnu (studie UC I)

Koncový bod	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-.hodnota	Rozdíl v léčbě a 95% CI
Klinická odpověď* v 6. týdnu	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Klinická remise† v 6. týdnu	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice‡ v 6. týdnu	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Klinická odpověď: snížení kompletního Mayo skóre o ≥3 body a ≥30% oproti výchozímu stavu s doprovodným snížením subskóre rektálního krvácení o ≥1 bod nebo absolutního subskóre rektálního krvácení o ≤1 bod. † Klinická remise: kompletní Mayo skóre ≤2 body a žádné jednotlivé subskóre >1 bod. ‡ Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice: Mayo endoskopické subskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížená cévní kresba, mírná drolivost).

UC Trial II

Aby mohli být pacienti randomizováni k léčbě v UC Trial II, museli dostávat ENTYVIO a být v 6. týdnu v klinické odpovědi. Pacienti mohli pocházet buď z UC Trial I, nebo ze skupiny, která dostávala ENTYVIO v otevřeném režimu.

V UC Trial II bylo 373 pacientů randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem (1:1:1) k jednomu z následujících režimů počínaje 6. týdnem: ENTYVIO 300 mg každých osm týdnů, ENTYVIO 300 mg každé čtyři týdny nebo placebo každé čtyři týdny. Hodnocení účinnosti proběhlo v 52. týdnu. Současné podávání aminosalicylátů a kortikosteroidů bylo povoleno do 52. týdne. Souběžné podávání imunomodulátorů (azathioprin nebo 6-merkaptopurin) bylo mimo USA povoleno, ale v USA nebylo povoleno po 6. týdnu.

V 6. týdnu pacienti dostávali kortikosteroidy (61 %), imunomodulátory (azathioprin nebo 6-merkaptopurin) (32 %) a aminosalicyláty (75 %). Třicet dva procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost léčby blokátorem TNF. V 6. týdnu byl medián Mayo skóre osm ve skupině s přípravkem ENTYVIO každých osm týdnů, ve skupině s přípravkem ENTYVIO každé čtyři týdny a ve skupině s placebem. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi v 6. týdnu a dostávali kortikosteroidy, museli v 6. týdnu zahájit režim vysazování kortikosteroidů.

Ve studii UC II dosáhlo větší procento pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem klinické remise v 52. týdnu a udrželo si klinickou odpověď (klinická odpověď v 6. i 52. týdnu) (tabulka 5). Kromě toho větší procento pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem dosáhlo klinické remise v 6. i 52. týdnu a mělo zlepšení endoskopického vzhledu sliznice v 52. týdnu (tabulka 5). V podskupině pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v 6. týdnu a na začátku léčby dostávali kortikosteroidy, větší podíl pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem kortikosteroidy vysadil a v 52. týdnu byl v klinické remisi (tabulka 5).

Dávkovací režim přípravku ENTYVIO každé čtyři týdny neprokázal další klinický přínos oproti dávkovacímu režimu každých osm týdnů. Režim dávkování každé čtyři týdny není doporučeným dávkovacím režimem .

Tabulka 5. Podíl pacientů splňujících konečné body účinnosti v 52. týdnu* (studie UC II)

Koncový bod	Placebo† N=126	ENTYVIO každých 8 týdnů N=122	p-.hodnota	Rozdíl v léčbě a 95% CI
Klinická remise v 52. týdnu	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Klinická odpověď v 6. i 52. týdnu	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice‡ v 52. týdnu	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Klinická remise v 6. i 52. týdnu	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Klinická remise bez kortikosteroidů§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Pacienti musí dosáhnout klinické odpovědi v 6. týdnu, aby mohli pokračovat ve studii UC II. Tato skupina zahrnuje pacienty, kteří nebyli v 6. týdnu v klinické remisi. † Skupina s placebem zahrnuje pacienty, kteří dostávali ENTYVIO v 0. a 2. týdnu a byli randomizováni k podávání placeba od 6. do 52. týdne. ‡ Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice: Mayo endoskopické subskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížená cévní kresba, mírná drolivost) v 52. týdnu. § Klinická remise bez kortikosteroidů: Hodnoceno u podskupiny pacientů, kteří na začátku léčby dostávali kortikosteroidy a u kterých byla v 6. týdnu klinická odpověď (n=72 pro placebo a n=70 pro ENTYVIO každých 8 týdnů). Klinická remise bez kortikosteroidů byla definována jako podíl pacientů v této podskupině, kteří do 52. týdne vysadili kortikosteroidy a v 52. týdnu byli v klinické remisi.

Klinické studie u Crohnovy choroby

Bezpečnost a účinnost přípravku ENTYVIO byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (CD Trials I, II a III) u dospělých pacientů se středně až těžce aktivní Crohnovou chorobou (CD) (skóre Crohn’s Disease Activity Index 220 až 450).1

Zařazení pacienti ve Spojených státech (USA) měli v předchozím pětiletém období nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu imunomodulátory (tj, azathioprin, 6merkaptopurin nebo methotrexát) a/nebo neadekvátní odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na jeden nebo více blokátorů TNF. Mimo USA byla pro zařazení do studie dostačující předchozí léčba kortikosteroidy, pokud v předchozím pětiletém období byli pacienti na kortikosteroidech závislí (tj. nebyli schopni kortikosteroidy úspěšně vysadit bez návratu příznaků CD) nebo měli neadekvátní odpověď či nesnášenlivost kortikosteroidů.

Pacienti, kteří někdy v minulosti dostali natalizumab, a pacienti, kteří v posledních 30 až 60 dnech dostali blokátor TNF, byli ze zařazení vyloučeni. Současné užívání natalizumabu nebo blokátoru TNF nebylo povoleno.

CD Trial I

Ve studii CD Trial I bylo 368 pacientů randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) k podávání přípravku ENTYVIO 300 mg nebo placeba intravenózní infuzí v 0. a 2. týdnu. Hodnocení účinnosti proběhlo v 6. týdnu. Současné stabilní dávky aminosalicylátů, kortikosteroidů (dávka prednisonu ≤ 30 mg/den nebo ekvivalent) a imunomodulátorů (azathioprin, 6merkaptopurin nebo methotrexát) byly povoleny do 6. týdne.

Na počátku studie pacienti užívali kortikosteroidy (49 %), imunomodulátory (azathioprin, 6merkaptopurin nebo methotrexát) (35 %) a/nebo aminosalicyláty (46 %). Čtyřicet osm procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost léčby blokátorem TNF. Sedmnáct procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, neschopnost snižování nebo intoleranci pouze na předchozí léčbu kortikosteroidy (tj. nedostávali dříve imunomodulátory nebo blokátory TNF). Medián výchozího skóre CDAI byl 324 ve skupině ENTYVIO a 319 ve skupině s placebem.

Ve studii CD I dosáhlo v 6. týdnu statisticky významně vyšší procento pacientů léčených přípravkem ENTYVIO klinické remise (definované jako CDAI ≤150) ve srovnání s placebem (tabulka 6). Rozdíl v procentu pacientů, kteří vykázali klinickou odpověď (definovanou jako pokles skóre CDAI o ≥100 bodů oproti výchozí hodnotě), však nebyl v 6. týdnu statisticky významný.

CD Trial II

V porovnání s CD Trial I byl do CD Trial II zařazen vyšší počet pacientů, kteří měli v předchozím pětiletém období nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost jednoho nebo více blokátorů TNF (76 %); jednalo se o primární analyzovanou populaci. Ve studii CD II bylo 416 pacientů randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem (1:1), aby v týdnech 0, 2 a 6 dostávali buď přípravek ENTYVIO 300 mg, nebo placebo. Hodnocení účinnosti probíhalo v 6. a 10. týdnu. Současné podávání aminosalicylátů, kortikosteroidů a imunomodulátorů (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) bylo povoleno do 10. týdne.

Ve výchozím stavu pacienti užívali kortikosteroidy (54 %), imunomodulátory (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) (34 %) a aminosalicyláty (31 %). Medián výchozího skóre CDAI byl 317 ve skupině s přípravkem ENTYVIO a 301 ve skupině s placebem.

Pro primární cílový ukazatel (klinická remise v 6. týdnu) nevedla léčba přípravkem ENTYVIO ke statisticky významnému zlepšení oproti placebu (tabulka 6). Sekundární koncové body včetně hodnocení v 10. týdnu nebyly testovány, protože primární koncový bod nebyl statisticky významný.

Tabulka 6. Podíl pacientů v klinické remisi v 6. týdnu (studie CD I a II)

	Placebo	ENTYVIO	p-hodnota	Rozdíl v léčbě a 95% CI
Studie CD I: Klinická remise* v 6. týdnu	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Klinická remise* v 6. týdnu	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Klinická remise: CDAI ≤150 † Primární analyzovanou populací pro studii CD II byli pacienti, kteří měli nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost jednoho nebo více blokátorů TNF (76 % celkové populace) ‡ Upravená p-hodnota pro vícenásobné srovnání dvou primárních koncových bodů § NS: Nevýznamné (sekundární koncové body včetně hodnocení v 10. týdnu nebyly testovány, protože primární koncový bod studie CD II nebyl statisticky významný)

Studie CD III

Aby mohli být pacienti randomizováni k léčbě ve studii CD III, museli dostávat přípravek ENTYVIO a být v 6. týdnu v klinické odpovědi (definované jako pokles skóre CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozímu stavu). Pacienti mohli pocházet buď ze studie CD Trial I, nebo ze skupiny, která dostávala ENTYVIO otevřeně.

V CD Trial III bylo 461 pacientů randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem (1:1:1) k jednomu z následujících režimů počínaje 6. týdnem: ENTYVIO 300 mg každých osm týdnů, ENTYVIO 300 mg každé čtyři týdny nebo placebo každé čtyři týdny. Hodnocení účinnosti proběhlo v 52. týdnu. Současné podávání aminosalicylátů a kortikosteroidů bylo povoleno do 52. týdne. Souběžné podávání imunomodulátorů (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) bylo mimo USA povoleno, ale v USA nebylo povoleno po 6. týdnu.

V 6. týdnu pacienti dostávali kortikosteroidy (59 %), imunomodulátory (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo methotrexát) (31 %) a aminosalicyláty (41 %). Padesát jedna procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo nesnášenlivost léčby blokátorem TNF. V 6. týdnu byl medián skóre CDAI 322 ve skupině s přípravkem ENTYVIO každých osm týdnů, 316 ve skupině s přípravkem ENTYVIO každé čtyři týdny a 315 ve skupině s placebem. Pacienti, kteří v 6. týdnu dosáhli klinické odpovědi (pokles skóre CDAI o ≥ 70 oproti výchozí hodnotě) a dostávali kortikosteroidy, museli v 6. týdnu zahájit režim vysazování kortikosteroidů.

Ve studii CD III bylo v 52. týdnu větší procento pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem v klinické remisi (definované jako skóre CDAI ≤ 150). Větší procento pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem mělo v 52. týdnu klinickou odpověď (definovanou jako pokles skóre CDAI o ≥100 oproti výchozí hodnotě) (tabulka 7). V podskupině pacientů, kteří na začátku léčby dostávali kortikosteroidy a kteří byli v 6. týdnu v klinické odpovědi (definované jako ≥70 pokles skóre CDAI oproti výchozímu stavu), větší podíl pacientů ve skupinách léčených přípravkem ENTYVIO ve srovnání s placebem ukončil podávání kortikosteroidů v 52. týdnu a v 52. týdnu byl v klinické remisi (tabulka 7).

Dávkovací režim přípravku ENTYVIO každé čtyři týdny neprokázal další klinický přínos oproti dávkovacímu režimu každých osm týdnů. Dávkovací režim každé čtyři týdny není doporučeným dávkovacím režimem .

Tabulka 7. Podíl pacientů splňujících konečné ukazatele účinnosti v 52. týdnu* (studie CD III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO každých 8 týdnů N=154	p-.hodnota	Rozdíl v léčbě a 95% CI
Klinická remise‡ v 52. týdnu	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Klinická odpověď§ v 52. týdnu	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Klinická remise bez kortikosteroidů#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Tato skupina zahrnuje pacienty, kteří nebyli v 6. týdnu v klinické remisi. Pacienti museli v 6. týdnu dosáhnout klinické odpovědi (definované jako ≥70 pokles CDAI oproti výchozí hodnotě), aby mohli pokračovat ve studii CD III. † Skupina s placebem zahrnuje pacienty, kteří dostávali ENTYVIO v 0. a 2. týdnu a byli randomizováni k podávání placeba od 6. do 52. týdne ‡ Klinická remise: CDAI ≤150 § Klinická odpověď: pokles CDAI o ≥100 oproti výchozí hodnotě # Klinická remise bez kortikosteroidů: Klinická remise bez kortikosteroidů byla definována jako podíl pacientů v této podskupině, kteří do 52. týdne přestali užívat kortikosteroidy a v 52. týdnu byli v klinické remisi (definované jako ≥70 pokles CDAI od výchozí hodnoty) (n=82 pro placebo a n=82 pro ENTYVIO každých osm týdnů). Klinická remise bez kortikosteroidů byla definována jako podíl pacientů v této podskupině, kteří do 52. týdne přestali užívat kortikosteroidy a v 52. týdnu byli v klinické remisi.

.