1 Úvod
V porovnání s parenterálními způsoby podání zlepšuje enterální podání, včetně perorálního, sublingválního a rektálního, compliance pacienta, protože je neinvazivní, bezbolestné, obecně bezpečné a ekonomické (není třeba žádné zvláštní osobní školení ani předchozí sterilizace léků). Samopodání je při použití této cesty také výhodou, protože pacient se přímo podílí na léčbě a zvyšuje se vnímání účinnosti . Z těchto důvodů vyplývá, že enterální podání je nejčastější cestou podávání předepsaných léků. Jako příklad lze uvést, že z 200 nejčastěji předepisovaných léků v USA je 83 % podáváno perorálně . Těmito nejčastěji předepisovanými terapeutickými léky jsou analgetika, látky snižující hladinu lipidů, antibiotika a antidepresiva, přičemž nejčastějšími volně prodejnými léky jsou léky proti bolesti, kašli a nachlazení a přípravky na ošetření kůže . Vzhledem k jejich zvýšeným výrobním nákladům se s nejvyššími prodeji ve farmaceutickém průmyslu vyrovnávají společnosti vyrábějící terapeutické monoklonální protilátky .
Tento způsob podání se však nedoporučuje pro účinné látky citlivé na kyselou degradaci nebo se sníženou rozpustností ve vodě či omezenou prostupností střevní sliznicí (např. peptidy, terapeutické proteiny atd.). Biofarmaceutický klasifikační systém (BCS) léčiv a priori třídí různá léčiva v závislosti na jejich rozpustnosti a propustnosti při perorálním podání a tento systém lze použít jako prediktor biologické dostupnosti léčiv (obr. 1). Přibližně 70 % nových kandidátů na léčiva je zařazeno do třídy II (podle BCS) a přibližně 40 % perorálních léčiv s okamžitým uvolňováním na trhu je klasifikováno jako prakticky nerozpustná .
Obr. 1. Klasifikace léčiv podle biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS).
Například perorální biologická dostupnost volného inzulinu do systémového oběhu je menší než 1 % v důsledku jeho kyselé degradace, přítomnosti proteolytických enzymů a v důsledku jeho snížené prostupnosti střevním epitelem . Tato fyzikálně-chemická bariéra složená ze čtyř vrstev, mucosa, submucosa, muscularis externa a serosa (neboli adventicie), brání systémové cirkulaci před patogenními antigeny a mikroorganismy . Další nevýhodou perorálně podávaných léčiv je, že doba vyprazdňování žaludku se u jednotlivých pacientů liší v závislosti na věku, potravě, pohlaví a přítomnosti existujících patologií, což způsobuje různou rychlost absorpce léčiv v závislosti na subjektu
Kromě toho metabolismus prvního průchodu ovlivňuje účinnou dávku léčiva, která se dostane do cílového orgánu, v důsledku trávení v žaludku a v důsledku enzymatického napadení v gastrointestinálním lumen (tj, pepsinu a lipázy v žaludku a proteáz a lipáz ve střevě) a ve střevní stěně spolu s degradačními bakteriálními a jaterními enzymy. Při enterálním podání se používají sublingvální a rektální cesty podání, které snižují tuto chemickou a enzymatickou degradaci a zlepšují biologickou dostupnost.
Lze zachovat účinnou léčivou látku přidáním inhibitorů proteáz, které snižují enzymatickou degradaci, nebo použitím gastroprotektivních povlaků, zatímco průnik střevním epitelem lze podpořit použitím zesilovačů průniku . Enterické povlaky nebo smíšené matrice na bázi těchto sloučenin byly použity k uchování účinné látky ve formě tobolek, tablet, částic, granulí a pelet před rozkladem v žaludku. Tato oblast výzkumu vzbudila v posledních 20 letech obrovskou pozornost a rychle a exponenciálně se rozvíjela (obr. 2).
Obr. 2. Počet nebo záznamy (počet záznamů = 3815) v průběhu času vyhledané z Web of Science (©2019 Clarivate) dne 28. března 2019 s použitím jako klíčových slov: „
Přírodní polymery, jako je šelak, alginát, želatina, chitosan, guarová guma, xantanová guma, škrob nebo zein, byly použity k uchování účinných látek před rozkladem v žaludku nebo k ochraně žaludku před působením některých léčiv (např, opakované podávání aspirinu způsobující krvácení do žaludku), které jej obcházejí. Ze všech syntetických polymerů používaných k dosažení gastroprotekce jsou nejčastější kopolymery methylakrylátu a kyseliny methakrylové, deriváty hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) a polyvinylové deriváty. Většina těchto přírodních nebo syntetických polymerů (nebo směsí) obsahuje ionizovatelné karboxylové skupiny, díky nimž jsou v žaludečních podmínkách nerozpustné a ve střevním prostředí ionizují, rozpouštějí se za vzniku solí s alkáliemi nebo aminy a uvolňují náklad . Jiné modifikované polymery s kvartérními amoniovými skupinami odolávají žaludeční degradaci a přilnou ke střevní sliznici a začnou pomalu permeabilizovat a erodovat, čímž zajistí časově řízené cílené uvolňování obsaženého nákladu nezávisle na pH . Proto jsou k dispozici enterické povlaky nebo povlaky s prodlouženým uvolňováním za účelem ochrany léčiva nebo žaludeční sliznice a dosažení prodlouženého uvolňování účinné látky do určitého místa střeva. Proto je možné dosáhnout časového nebo prostorového uvolňování léčiva v závislosti na povaze použitého enterického povlaku.
Jak bylo uvedeno výše, tyto enterické povlaky tlumí lokální dráždivé působení některých léčiv na žaludeční stěnu a jejich následné nežádoucí účinky (tj. zažívací potíže, nevolnost, plnost a nepříjemné pocity v epigastriu, nechutenství a nevolnost). Například enterické povlaky na aspirin jsou komerčně dostupné od 50. let . Azoly (např. omeprazol) používané jako inhibitory protonové pumpy při léčbě peptické vředové choroby, gastroezofageální refluxní choroby a příbuzných patologií jsou opatřeny gastroprotekcí, aby se zabránilo aktivaci kyseliny v ústech a jícnu a dosáhlo se řízené aktivace pouze v žaludku . Několik nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID), jako je diklofenak sodný, se široce používá při léčbě revmatoidních poruch a zánětlivých onemocnění, ale tato molekula podléhá rychlé kyselé degradaci na derivát indolinonu, a proto se doporučuje její gastroprotekce. Kromě toho jsou žaludeční a duodenální ulcerace běžnými nežádoucími účinky NSAID a doporučuje se jejich ochrana žaludku pomocí enterických povlaků nebo pomocí systémů s prodlouženým uvolňováním nezávislých na pH .
Budesonid představuje další příklad běžného kortikosteroidu používaného u pacientů s Crohnovou chorobou. Léčivo je obvykle potahováno gastrorezistentními polymery, aby bylo dosaženo cíleného podání v tenkém střevě a proximálním tračníku.
Některá léčiva mohou být v závislosti na místě svého účinku gastroprotektivní. Například sulfasalazin se používá jako lék první volby u revmatoidní artritidy a ve prospěch jeho rychlé systémové absorpce se nepoužívají žádné povlaky. Při léčbě zánětlivých střevních onemocnění (IBD), ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby je však součástí přípravku gastroprotektivní povlak, aby se dosáhlo zacílení na střevo .
Nutraceutika a živé bakterie (např. aminokyseliny , probiotické bakterie , vitaminy atd.) a doplňky stravy jsou rovněž gastroprotektivní. Například gastroprotektivní doplňky stravy, jako je chlorid draselný, jsou komerčně dostupné při léčbě hypokalémie . Nejčastějšími nutraceutiky (v USA regulovanými jako doplňky stravy a potravinářské přídatné látky), které spotřebitelé kupují, jsou vitaminy a doplňky stravy, výrobky pro regulaci hmotnosti a doplňky sportovní výživy. Nejběžnějšími probiotiky jsou grampozitivní kmeny bakterií produkujících kyselinu mléčnou z rodů Bifidobacteria a Lactobacillus. Přestože tyto bakterie odolávají kyselému prostředí, jako bakteriální kmeny produkující kyselinu mléčnou mají po kontaktu s žaludečními tekutinami sníženou životaschopnost buněk. Například u bakterie Lactobacillus fermentum CECT 5716 byl po expozici simulované žaludeční tekutině (SGF) o pH 1 po dobu 2 h zaznamenán pokles počtu CFU o 4 log10 . Snížení životaschopnosti buněk o 5 log bylo zaznamenáno také u Lactobacillus casei NCIMB 30185 po ponoření na 2 h do SGF (pH 1,8) . Mnoho dalších doplňků stravy a potravinových aditiv je gastroprotektivních, aby se zvýšila jejich biologická aktivita. Například u přírodních antioxidantů, jako jsou katechiny, byla pod SGF pozorována kinetika degradace prvního řádu a po jejich ochraně kopolymery methylakrylátu a kyseliny methakrylové je uváděno zlepšení chemické a metabolické aktivity . Přírodní nutraceutika, jako je resveratrol, byla zapouzdřena do nanočástic mesoporézního oxidu křemičitého (tj. MCM-48) a byla hodnocena jejich cytotoxicita in vitro, přičemž byl prokázán lepší cytotoxický účinek a protizánětlivá aktivita u nanoenkapsulovaného polyfenolu ve srovnání s použitím volné sloučeniny . Některé nutraceutika se používají jako koadjuvanty ke zlepšení onkolytického účinku chemoterapeutik proti buněčným liniím rakoviny tlustého střeva. V tomto ohledu Kamel a spol. použili skořicový aldehyd a kyselinu rozmarýnovou jako nutraceutika přírodního původu formulovaná v pevných lipidových nanočásticích naložených 5-fluoracilem a povrchově funkcionalizovaných chitosanem k získání cíleného působení na tlusté střevo. Tato kombinace přinesla synergické účinky proti buněčným liniím lidského karcinomu tlustého střeva (HCT-116) a vysoké potlačení mitochondriálního membránového potenciálu u nutraceutik ve volné formě nebo zapouzdřených v pevných lipidových nanočásticích.
Různé formulační postupy směřují ke stabilizaci a solubilizaci účinné léčivé látky v gastrointestinálním traktu, ale cílené uvolňování v konkrétním místě je stále náročné. Nanotechnologie se snaží tuto neuspokojenou potřebu řešit.
.