KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Darifenacin je kompetitivní antagonista muskarinových receptorů. Muskarinové receptory hrají důležitou roli v několika hlavních cholinergně zprostředkovaných funkcích, včetně kontrakcí hladkého svalstva močového měchýře a stimulace sekrece slin.
Studie in vitro s použitím rekombinantních lidských podtypů muskarinových receptorů ukazují, že darifenacin má větší afinitu k receptoru M3než k ostatním známým muskarinovým receptorům (9krát a 12krát větší afinita k M3 ve srovnání s M1 a M5, resp. 59krát větší afinita k M3ve srovnání s M2 i M4). Receptory M3 se podílejí na kontrakci hladkého svalstva lidského močového měchýře a gastrointestinálního traktu, produkci slin a funkci svěrače duhovky. Nežádoucí účinky léků, jako je sucho v ústech, zácpa a abnormální vidění, mohou být zprostředkovány působením na receptory M3 v těchtoorgánech.
Farmakodynamika
Ve třech cystometrických studiích provedených u pacientů v rámcidobrovolných kontrakcí detruzoru byla prokázána zvýšená kapacita močového měchýřezvýšeným objemovým prahem pro nestabilní kontrakce a sníženou frekvencí nestabilních kontrakcí detruzoru po léčbě Enablexem. Tato zjištění odpovídají antimuskarinovému působení na močový měchýř.
Elektrofyziologie
Vliv šestidenní léčby 15 mg a 75 mg přípravkuEnablex na interval QT/QTc byl hodnocen ve vícedávkové, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivním přípravkem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované studii s paralelním uspořádáním u 179 zdravých dospělých osob (44 % mužů, 56 % žen) ve věku 18 až 65 let. mezi subjekty bylo 18 % špatných metabolizátorů (PM) a 82 % extenzivních metabolizátorů (EM). QT interval byl měřen po dobu 24 hodin v předávkování i v ustáleném stavu. Dávka 75 mg Enablex byla zvolena proto, že dosahuje expozice podobné té, která byla pozorována u špatných metabolizátorů CYP2D6, kterým byla podávána nejvyššídoporučená dávka (15 mg) darifenacinu v přítomnosti silného inhibitoru CYP3A4. Při studovaných dávkách přípravek Enablex nevedl k prodloužení intervalu QT/QTc v žádném okamžiku během ustáleného stavu, zatímco léčba moxifloxacinemvedla v porovnání s placebem k průměrnému zvýšení QTcF od výchozí hodnoty o přibližně 7,0 msec. V této studii byla u darifenacinu v dávkách 15 mg a 75 mg prokázána průměrná změna srdeční frekvence o 3,1, resp. 1,3 tepů/min ve srovnání s placebem. Ve studiích klinické účinnosti a bezpečnosti se však změna mediánu srdeční frekvence po léčbě přípravkem Enablex nelišila od placeba.
Farmakokinetika
Absorpce
Po perorálním podání přípravku Enablex zdravýmdobrovolníkům je vrcholových plazmatických koncentrací darifenacinu dosaženo přibližně sedm hodin po několikanásobném podání dávky a ustálených plazmatických koncentrací je dosaženo šestý den po podání dávky. Průměrný (SD) časový průběh ustáleného stavu přípravkuEnablex 7,5 mg a 15 mg tablet s prodlouženým uvolňováním je znázorněn na obrázku 1.
Obr. 1 : Průměrný (SD) časový průběh ustáleného stavu plazmatické koncentrace darifenacinu pro přípravek Enablex 7.5 mg a 15 mg u zdravých dobrovolníkůZahrnuje EM i PM CYP2D6*
*Zahrnuje 95 EM a 6 PM pro7.5 mg; 104 EM a 10 PM pro 15 mg.
Souhrn průměrných (směrodatná odchylka, SD) ustálenýchfarmakokinetických parametrů přípravku Enablex 7,5 mg a 15 mg tablety s prodlouženým uvolňovánímv EM a PM CYP2D6 je uveden v tabulce 3.
Tabulka 3: Průměrné (SD) ustálené farmakokineticképarametry přípravku Enablex 7.5 mg a 15 mg Extended-s uvolňováním na základě sdružených údajů podle předpokládaného fenotypu CYP2D6
| AUC24 (ng-h/ml) | Cmax (ng/ml) | Cavg (ng/ml) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5,06) | (12,37) b | |
| PM | 67,56 | 4,27 | 2,81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6,71 | 7,40d |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | |
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase za 24 hodin; Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cavg = průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; Tmax = čas výskytu Cmax; t½ = terminální eliminační poločas. pokud jde o EM a PM . |
||||||||||
Průměrná perorální biologická dostupnost přípravku Enablex v EM v ustáleném stavu se odhaduje na 15 % pro 7,5 mg a 19 % pro 15 mg tablety,
Vliv jídla
Po podání jedné dávky přípravku Enablex s jídlem nebyla AUC darifenacinu ovlivněna, zatímco Cmax se zvýšila o22 % a Tmax se zkrátila o 3,3 hodiny. Na farmakokinetiku více dávek přípravku Enablex nemá jídlo žádný vliv.
Distribuce
Darifenacin je přibližně z 98 % vázán na plazmatické bílkoviny (především na alfa-1-kyselý glykoprotein). Ustálený stav distribučního objemu (Vss) se odhaduje na 163 l.
Metabolismus
Darifenacin je po perorálním podání rozsáhle metabolizován v játrech.
Metabolismus je zprostředkován enzymy cytochromu P450 CYP2D6a CYP3A4. Tři hlavní metabolické cesty jsou následující:
- monohydroxylace v dihydrobenzofuranovém kruhu;
- otevřenídihydrobenzofuranového kruhu;
- N-dealkylace pyrrolidinového dusíku.
Počáteční produkty cest hydroxylace aN-dealkylace jsou hlavními cirkulujícími metabolity, ale je nepravděpodobné, že by se významně podílely na celkovém klinickém účinku darifenacinu.
Variabilita metabolismu
Podskupina jedinců (přibližně 7 % bělochů a2 % Afroameričanů) jsou špatní metabolizátoři (PM) léčiv metabolizovaných CYP2D6. Jedinci s normální aktivitou CYP2D6 se označují jako extenzivní metabolizátoři (EM). Metabolismus darifenacinu u PMs bude hlavnězprostředkován prostřednictvím CYP3A4. Poměry darifenacinu (PM versus EM) pro Cmax a AUCpo podání darifenacinu 15 mg jednou denně v ustáleném stavu byly 1,9, resp. 1,7.
Exkrece
Po podání perorální dávky 14C-darifenacinu v roztoku zdravým dobrovolníkům se přibližně 60 % radioaktivity vyloučilo v moči a 40 % ve stolici. Pouze malé procento vyloučené dávky představoval nezměněný darifenacin (3 %). Odhadovaná clearance darifenacinu je 40 l/h pro EM a 32 l/h pro PM. Eliminační poločas darifenacinupo chronickém podávání je přibližně 13 až 19 hodin.
Lékové interakce
Vliv jiných léčiv na darifenacin
Metabolismus darifenacinu je primárně zprostředkován enzymy CYP2D6 a CYP3A4 cytochromu P450. Proto induktory CYP3A4 neboinhibitory některého z těchto enzymů mohou změnit farmakokinetiku darifenacinu .
Inhibitory CYP3A4: Ve studii lékových interakcí,kdy byla dávka 7,5 mg přípravku Enablex podávána jednou denně do ustáleného stavu a současně se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem 400 mg, se Cmax meandarifenacinu zvýšila na 11,2 ng/ml u EM (n = 10) a 55,4 ng/ml u jednoho subjektu PM (n = 1). Průměrná AUC se zvýšila na 143 a 939 ng-h/ml u EMs a u jednoho subjektu PM. Při podávání 15 mg denní dávky přípravku Enablexs ketokonazolem se průměrná Cmax darifenacinu zvýšila na 67,6 ng/ml u EM (n = 3) a 58,9 ng/ml u jednoho subjektu PM (n = 1). Průměrná AUC se zvýšila na1110 a 931 ng-h/ml u EMs a u jednoho subjektu PM .
Průměrná Cmax a AUC darifenacinu po podání 30 mg denně v ustáleném stavu byly o 128 %, resp. 95 % vyšší za přítomnosti mírného inhibitoru CYP3A4, erytromycinu. Současné podávánílukonazolu, středně silného inhibitoru CYP3A4, a darifenacinu v dávce 30 mg jednou denně v ustáleném stavu zvýšilo Cmax darifenacinu o 88 % a AUC o 84 %.
Průměrná Cmax a AUC darifenacinu po podání 30 mg denně v ustáleném stavu byly o 42 %, resp. 34 % vyšší v přítomnosticimetidinu, smíšeného inhibitoru enzymů CYP P450.
Inhibitory CYP2D6: Expozice darifenacinu po podání30 mg jednou denně v ustáleném stavu byla o 33 % vyšší v přítomnosti silného inhibitoruCYP2D6 paroxetinu 20 mg.
Vliv darifenacinu na jiné léky
Studie in vitro:
In vivo studie: Na základě in vitro studií na lidských mikrozomech se neočekává, že by přípravek Enablex inhiboval CYP1A2 nebo CYP2C9 v klinicky relevantních koncentracích: Ve specifických studiích lékových interakcí byl zkoumán potenciál klinických dávek přípravku Enablex působit jako inhibitory substrátů CYP2D6 nebo CYP3A4.
Substráty CYP2D6: Průměrná Cmax a AUCimipraminu, substrátu CYP2D6, byly zvýšeny o 57 %, resp. 70 % v přítomnosti darifenacinu v ustáleném stavu v dávce 30 mg jednou denně. Průměrná Cmax aAUC desipraminu, aktivního metabolitu imipraminu, byly zvýšeny o 260 %.
Substráty CYP3A4: Darifenacin (30 mg denně)podávaný současně s jednou perorální dávkou midazolamu 7,5 mg vedl k 17%zvýšení expozice midazolamu.
Kombinace perorálních kontraceptiv: Darifenacin (10 mg třikrát denně) neměl žádný vliv na farmakokinetiku kombinovaného perorálního kontraceptiva obsahujícího levonorgestrel (0,15 mg) a ethinyl estradiol(0,03 mg).
Warfarin: Darifenacin neměl významný vliv na protrombinový čas při současném podávání jedné dávky warfarinu 30 mg sdarifenacinem (30 mg denně) v ustáleném stavu.
Digoxin: Darifenacin (30 mg denně) podávaný současně s digoxinem (0,25 mg) v ustáleném stavu vedl k 16% zvýšení expozice digoxinu .
Farmakokinetika u zvláštních populací
Věk: Populační farmakokinetická analýza údajů o pacientech ukázala trend ke snižování clearance darifenacinu s věkem (6 % za desetiletí vzhledem k mediánu věku 44 let). Po podání přípravku Enablex 15 mg jednou denně byla expozice darifenacinu v ustáleném stavupřibližně o 12 % až 19 % vyšší u dobrovolníků ve věku 45 až 65 letve srovnání s mladšími dobrovolníky ve věku 18 až 44 let .
Pediatrie: Farmakokinetika přípravku Enablex nebyla studována u pediatrické populace .
Pohlaví: PK parametry byly vypočteny pro 22 mužůa 25 žen zdravých dobrovolníků. Cmax darifenacinu a AUC v ustáleném stavu bylypřibližně o 57 % až 79 % a 61 % až 73 % vyšší u žen než u mužů .
Postižení ledvin: Studie u subjektů s různým stupněm poškození ledvin (clearance kreatininu mezi 10 a 136 ml/min), kterým byl podáván přípravek Enablex 15 mg jednou denně do ustáleného stavu, neprokázala jasný vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu .
Poškození jater: Farmakokinetika přípravku Enablex byla zkoumána u osob s mírnou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou jaterních funkcí, kterým byl podáván přípravek Enablex 15 mg jednou denně v ustáleném stavu.Mírná porucha jaterních funkcí neměla žádný vliv na farmakokinetiku darifenacinu, avšak vazba darifenacinu na bílkoviny byla ovlivněna středně těžkou poruchou jaterních funkcí. Po úpravě na vazbu na plazmatické bílkoviny byla nevázaná expozice darifenacinu odhadnuta na 4,7krát vyšší u osob se středně těžkou poruchou funkce jater než u osob s normální funkcí jater. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyly studovány .
Klinické studie
Přípravek Enablex tablety s prodlouženým uvolňováním byl hodnocen pro léčbu pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem s příznaky urgence, urgentní inkontinence a zvýšené frekvence močení ve třech randomizovaných,placebem kontrolovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, 12týdenních studiích s fixní dávkou (studie 1, 2 a 3) a jedné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,multicentrické studii s titrací dávky (studie 4). Pro zařazení do studie ve všech čtyřech studiích museli pacienti s příznaky hyperaktivního močového měchýře po dobu nejméně šesti měsíců prokázat nejméně osm mikcí a nejméně jednu epizodu urgence za den a nejméně pět epizod urgentní inkontinence moči za týden. Většinu pacientů tvořili běloši (94 %) a ženy(84 %) s průměrným věkem 58 let, v rozmezí 19 až 93 let. Třicet tři procent pacientů bylo starších nebo rovných 65 let. Tytocharakteristiky byly napříč léčebnými skupinami dobře vyvážené. Studijní populace zahrnovala jak naivní pacienty, kteří předtím nepodstoupili farmakoterapii hyperaktivního močového měchýře (60 %), tak ty, kteří ji podstoupili (40 %).
Tabulka 4 uvádí údaje o účinnosti získané ze 7- nebo 14denních deníků vyprazdňování ve třech placebem kontrolovaných studiích s fixní dávkou u 1 059 pacientů léčených placebem, 7,5 mg nebo 15 mg přípravku Enablex jednou denně po dobu 12 týdnů. Ve všech třech studiích bylo pozorováno významné snížení primárního cílového ukazatele, změny oproti výchozí hodnotě v průměrném počtu týdenních epizod urgentní inkontinence moči. Údaje jsou uvedeny také pro dva sekundární koncové ukazatele, změnu oproti výchozímu stavu v průměrném počtu mikcí za den (frekvence močení) a změnu oproti výchozímu stavu v průměrném objemu vyprázdněného moče na jednu mikci.
Tabulka 4: Rozdíl mezi přípravkem Enablex (7.5 mg, 15 mg)a placebem pro změnu ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě (studie 1, 2 a 3)
| Studie 1 | Studie 2 | Studie 3 | |||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | ||
| Č. Zadaných pacientů | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | |
| Epizody inkontinence vzruchu za týden | |||||||||
| Střední výchozí hodnota | 16.3 | 17.0 | 16,6 | 14,0 | 17,3 | 1 6,1 | 16,2 | 15,5 | |
| Medián Změna oproti výchozí hodnotě | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | |
| Střední rozdíl oproti placebu | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | -2.4* | – | |
| Mikce za den | |||||||||
| Střední výchozí hodnota | 10,1 | 10,1 | 10,1 | 10,3 | 11,0 | 10.1 | 10,5 | 10,4 | |
| Střední změna oproti výchozímu stavu | -1,6 | -1,7 | -0,8 | -1,7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 | |
| Mediánský rozdíl oproti placebu | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – | |
| Objem moči vyloučené na jedno vyprázdnění. (ml) | |||||||||
| Střední výchozí hodnota | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | |
| Střední změna oproti výchozímu stavu | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 | |
| Mediánský rozdíl oproti placebu | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – | |
| *Označuje statisticky významný rozdíl oproti placebu (p menší než 0.05, Wilcoxonův rank-sum test) | |||||||||
Tabulka 5 uvádí údaje o účinnosti ze studie s titrací dávky u 395 pacientů, kteří zpočátku dostávali 7,5 mg přípravku Enablex nebo placebo denně s možností zvýšení na 15 mg přípravku Enablex nebo placeba denně po dvou týdnech.
Tabulka 5: Rozdíl mezi přípravkem Enablex (7,5 mg/15 mg) a placebem pro změnu ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě (studie 4)
| Přípravek Enablex 7. týdne.5 mg /15 mg | Placebo | |
| Ne. Pacientů T reated | 268 | 127 |
| Epizody inkontinence vzruchu za týden | ||
| Střední výchozí hodnota | 16.0 | 14,0 |
| Mediánová změna oproti výchozí hodnotě | -8.2 | -6,0 |
| Mediánový rozdíl oproti placebu | -1,4* | – |
| Mikce za den | ||
| Mediánová výchozí hodnota | 9.9 | 10,4 |
| Mediánová změna oproti výchozí hodnotě | -1,9 | -1,0 |
| Mediánový rozdíl oproti placebu | * ,8 0. – | – |
| Objem moči vymočené na jedno vyprázdnění (ml) | ||
| Medián výchozí hodnoty | 173,7 | 177.2 |
| Mediánová změna oproti výchozí hodnotě | 18,8 | 6,6 |
| Mediánový rozdíl oproti placebu | 13.3 * | – |
| *Označuje statisticky významný rozdíl oproti placebu (p menší než 0.05, Wilcoxonův rank-sum test) | ||
Jak je vidět na obrázcích 2 a, 2b a 2c, u pacientů léčených přípravkem Enablex 7,5 mg a 15 mg jednou denně bylo během prvních dvou týdnů pozorováno snížení počtu epizod urgentní inkontinence za týden ve srovnání s placebem. Tyto účinky dále přetrvávaly po celou dobu 12týdenní léčby.
Obrázky 2a, 2b, 2c. Medián změny oproti výchozímu stavu ve 2., 6. a 12. týdnu pro počet epizod urgentní inkontinence za týden (studie 1, 2a 3)
