Determinanty kontraktility

Tato kapitola se vztahuje k oddílu G2(ii) osnovy CICM Primary 2017, který požaduje, aby kandidát zkoušky „definoval složky a determinanty srdečního výdeje“. Konkrétně se tato kapitola zaměřuje na srdeční kontraktilitu, opomíjenou a ignorovanou složku. Na rozdíl od afterloadu a preloadu se kontraktilita ve zkouškách objevila pouze jednou, a to v otázce č. 4 z druhé práce z roku 2012. „Stručně popište dP/dT, vztah mezi koncovým systolickým tlakem a objemem (ESPV) a ejekční frakci (EF),“ ptali se v ní. A „definujte kontraktilitu myokardu“.

Míra úspěšnosti byla 13,6 %.

Aniž by autor klesl na nejnižší úroveň diskurzu, po krátké přestávce a několika hlubokých nádeších mohl s klidem uznat, že sice neexistuje spravedlivý způsob, jak otestovat znalost neexistující definice, ale přesto je pravděpodobně rozumné zjistit, zda školenec rozumí okolním pojmům natolik dobře, aby je mohl během otázky s krátkou odpovědí překombinovat. To funguje jako svého druhu IQ test, který je ekvivalentem cvičení v mentálním otáčení. Pokud dokážete v tak krátkém časovém úseku syntetizovat ucházející definici, musíte mít značné základní znalosti fyziologie a jistý druh rychlého myšlení, který by byl cenný na jednotce intenzivní péče.

Shrnuto:

Existuje několik dobrých zdrojů, které čtenáři pomohou projít toto problematické téma. Muir & Hamlin (2020) představují vynikající pohled z ptačí perspektivy na hlavní problémy, kterým čelí každý, kdo se snaží definovat a kvantifikovat srdeční kontraktilitu. Pro autora to mělo hodnotu stejným mechanismem jako návštěva podpůrné skupiny, neboť normalizovalo pocity frustrace a zmatku jako přirozenou reakci na danou problematiku. Všichni jsme tu ze stejného důvodu, zdálo se ostatním autorům.

Definice kontraktility

Zdá se, že zkoušející v překvapivě obsáhlých poznámkách k otázce č. 4 z druhé práce z roku 2012 uvádějí vlastní definici kontraktility:

„Kontraktilita představuje výkonnost srdce při daném předtížení a následném zatížení. Je to
změna vrcholové izometrické síly (izovolumického tlaku) při dané počáteční délce vláken (koncovém
diastolickém objemu).“

Tato definice má svůj původ v Bernu & Levyho (str. 250 4. vydání) v tom smyslu, že odtud byla doslovně plagiována:

„Kontraktilita představuje výkonnost srdce při daném předtížení a následném zatížení a při konstantní srdeční frekvenci. Kontraktilitu lze experimentálně určit jako změnu vrcholové izometrické síly (izovolumického tlaku) při dané počáteční délce vláken (enddiastolickém objemu).“

A víte, že je to oficiální definice, protože v originální učebnici je uvedena křiklavě velkými písmeny. Ačkoli Berne & Levy není na oficiálním seznamu četby pro první část CICM, údaj o kontraktilitě v knize Pappano & Weir (str. 78 10. vydání) je totožný, je to přímá kopie a vložení. Buď je tedy tato definice obzvláště dobrá, nebo jsou editoři obzvláště líní. V obou případech to vypadá, že si školenci musí zapamatovat tuto konkrétní definici pro základní školu.

Stejně jako všechno ostatní v matoucím pekelném rozměru fyziologie srdečního výdeje má i kontraktilita několik dalších definic, z nichž žádná není jednoznačně lepší než ta druhá. Vincent & Hall (2012) nám uvádí tuto:

„Srdeční kontraktilitu lze definovat jako vyvinuté napětí a rychlost zkrácení (tj. „sílu“ kontrakce) vláken myokardu při daném předtížení a dotížení. Představuje jedinečnou a vnitřní schopnost srdečního svalu vytvářet sílu, která je nezávislá na jakémkoli použitém zatížení nebo protažení.“

Muir & Hamlin (2020), ohromen nedostatkem pokroku v této oblasti za posledních dvě stě let, ustoupil do etymologie:

„Doslovně definovaný termín kontrakce odvozuje, že se něco zmenšilo, smrštilo nebo zkrátilo. Přidání přípony „ility“ implikuje kvalitu tohoto procesu.“

Kardiovaskulární hemodynamika od Anvaruddina et al (2013) se ve vynikajícím úhlu pohledu na tuto otázku místo toho rozhodla definovat kontraktilitu ve smyslu toho, co to není:

„Kontraktilita popisuje faktory jiné než srdeční frekvence, preload a afterload, které jsou zodpovědné za změny ve výkonnosti myokardu.“

Tato definice se objevuje i v části první, která ji řadí na další nejvyšší piedestal hned pod definici zkoušejících CICM. Každopádně by se v této sarkastické pitvě učebnic dalo zjevně pokračovat ještě několik odstavců, ale narůstající hromada zkomolených definic by nepřinesla žádné další uspokojení autorovi a už vůbec ne další pochopení čtenáři. Kromě toho, že se definice vyšetřovatelů CICM uloží do paměti, nelze uvést žádná užitečná doporučení.

Determinanty kontraktility

Po projití literatury se ukázalo, že nejužitečnějším zdrojem informací na toto téma je Penefsky (1994), protože všechny parametry, které ovlivňují afterload, autor uvádí v logickém schématu. Je zde patrná snaha o vytvoření jakéhosi koncepčního spojení mezi makroskopickými faktory, které ovlivňují výkonnost kardiovaskulárního systému jako celku, a mikroskopickými faktory, které ovlivňují výkonnost buněčných preparátů.

Vlastnosti kardiovaskulárního systému, které ovlivňují kontraktilitu, jsou:

• Před zátěží
• Po zátěži
• Srdeční frekvence

Biochemické a buněčné faktory, které ovlivňují kontraktilitu, jsou:

• Koncentrace vápníku
  • Katecholaminy a autonomní nervový systém
  • Dostupnost ATP (např. ischemie)
  • Extracelulární vápník
• Teplota

Vliv předtížení na kontraktilitu

Předtížení je hlavní determinant kontrakce. Stupeň protažení sarkomer na samém konci diastoly je důležitým faktorem určujícím sílu kontrakce, jak si můžeme připomenout ze vztahu Frank-Starling. Čím větší objem, tím větší síla kontrakce, až za určitým bodem se protažení sarkomer stane příliš

Ale to je síla kontrakce. A co kontraktilita, „kvalita tohoto procesu“ kontrakce? Ta se také mění, a to podle předvídatelného vzorce. Objemová zátěž (bolus tekutiny o objemu asi 250-600 ml Hartmannovy) zvýšila kontraktilitu psích komor ve studii Mahlera et al (1975) asi o 11 % (měřila se pomocí dP/dT, o čemž bude řeč později).

To však není ten nejzajímavější nebo pro zkoušku nejvýznamnější prvek. Změny kontraktility mění vztah mezi komorovým tlakem a komorovým objemem. A na tomto místě jsme nuceni diskutovat o tlakově-objemových smyčkách LK.

Tlakově-objemová smyčka jako vypovídací prostředek

Pro vysvětlení vztahu mezi kontraktilitou a preloadem je použití tlakově-objemových smyček nevyhnutelné díky některým výrokům vysokoškolských zkoušejících. Začali něčím poměrně nezávazným jako „schéma tlakově objemové smyčky je při popisu ESPV velmi užitečné“, ale skončili agresivním upozorněním, že „absence schématu (správně označeného a v měřítku) byla slabinou mnoha odpovědí“. Stručně řečeno, k tomu, aby vaše odpověď získala vysoké skóre, tento diagram jednoznačně potřebujete. Když je správně označen a zakreslen, vypadá tlakově-objemová smyčka LK trochu takto:

Aniž bychom předbíhali obsahu celé kapitoly o PV smyčce, zaměříme se zde v diskusi o PV smyčce především na její využití pro popis kontraktility, a zejména na její změny s předzátěží a pozátěží.

Vztah mezi koncovým systolickým tlakem a objemem (ESPVR)

Specifické použití PV smyčky v diskusi o srdeční kontraktilitě je pro účely popisu změny koncového systolického tlaku s rostoucím koncovým diastolickým objemem. Tento vztah, označovaný zkratkou ESPVR, popisuje maximální end-systolický tlak, kterého lze při daném objemu dosáhnout.

Jak se tento faktor podílí na kontraktilitě? Dobře:

• Při zvyšování předtížení (zde reprezentovaného enddiastolickým objemem) se zvyšuje krevní tlak.
• Zvyšuje se jak systolický krevní tlak, tak diastolický tlak.
• Tak se aortální chlopeň uzavře při vyšším tlaku
• Tento vyšší tlak na konci systoly znamená, že je vyšší i enddiastolický objem
• Takže, je bod tlaku a objemu na konci systoly (a zbytek smyčky) posunut doprava

Pokud byste tedy smyčku vykreslili několikrát při různých podmínkách konečného diastolického objemu, bod tlaku a objemu na konci systoly by migroval na severovýchod:

Vztah těchto bodů koncového systolického tlaku a objemu lze vykreslit jako přímku, což je vztah koncového systolického tlaku a objemu (ESPVR):

Takže…. dobrý příběh, ale opět, jak se to začlení do diskuse o kontraktilitě?“

Takto:

Čím je komora „kontraktilnější“, tím větší je změna tlaku z dané úrovně předtížení. Ergo, sklon přímky ESPVR popisuje kontraktilitu, nebo alespoň to, jak kontraktilita ovlivňuje odpověď na změny objemu LK.

Čtenáře dobře obeznámeného s tradicemi Deranged Physiology bude v této fázi zajímat, kdy se autor pokusí podpořit tuto teorii vyhrabáním experimentálních výsledků nějaké ohavné vivisekce. Zde je tedy záznam tlakově-objemových smyček při různých objemech komor od Kasse et al (1986), kteří tyto údaje zachytili ze psích komor. Jedna sada demonstruje účinky autonomní blokády (pomocí hexamethonia chloridu) a druhá demonstruje účinky dobutaminu.

Takže ESPVR se zdá být dobrou náhradní mírou kontraktility. Není však dokonalá:

• Sklon ESPVR se postupně snižuje s rostoucí velikostí komor, aniž by tato změna nutně znamenala změnu kontraktility (Nakano et al, 1990)
• Přímé měření in-vivo je znemožněno tím, že během preloadové výzvy by v reakci na zvýšený srdeční výdej baroreceptory a strečové receptory snížily srdeční frekvenci, a tím i kontraktilitu, což by zastřelo skutečný vztah

Espektor ESPVR samozřejmě není jediným způsobem reprezentace kontraktility. Množství dalších metod je umožněno nedostatkem dohodnuté definice. To pěkně přechází do…

Měření kontraktility

Ano, existuje jich několik. Mezi nejběžnější patří:

• ESPVR, jak bylo uvedeno výše; vztah kontraktility k vlivu předtížení na end-systolický tlak LK.
• Ejekční frakce, vztah zdvihového objemu k enddiastolickému objemu vyjádřený v procentech. Je to v podstatě SV/EDV ×100.
• Deformace myokardu (Abraham & Nishimura, 2001)
• Střední rychlost zkracování vláken (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, maximální rychlost změny tlaku v LK, která je předmětem dalšího nadpisu:

dP/dT jako míra kontraktility

DP/dT (nebo ΔP/ΔT) je změna tlaku za jednotku času. Konkrétně se v tomto nastavení jedná o maximální rychlost změny tlaku v levé komoře během izovolumetrické kontrakce:

To není špatné, pokud jde o míry kontraktility. Více „kontraktilní“ komora by se měla stahovat lépe (tvrději, rychleji, silněji) a tento parametr to bude odrážet v kratší izovolumetrické kontrakci nebo vyšším tlaku dosaženém za stejný časový úsek. Ditto, slabé nepoužitelné komoře bude trvat déle, než dosáhne nižšího tlaku, takže to jde:

Očividně kontraktilita není tak jednoduchá a tento parametr má své nevýhody. Vypůjčím si od Masona (1969):

• dP/dT je ovlivněn změnami arteriálního diastolického tlaku, tj. zvýšený diastolický tlak vede ke zvýšení vrcholového dP/dT.
• dP/dT je závislý na srdeční frekvenci, což znamená, že není možné posoudit účinky inotropa, pokud má také chronotropní účinky.

DP/dT je tedy ovlivněn některými hlavními hemodynamickými parametry, které je obtížné kontrolovat. Není zdaleka dokonalý a asi nejlaskavější, co o něm lze říci, je, že „změny v max. dp/dt mohou a často odrážejí změny v kontraktilitě myokardu“ (Wallace et al, 1963).

V odpovědi na otázku č. 4 z druhé práce z roku 2012 zkoušející zmínili, že tento parametr je závislý na preloadu a nezávislý na afterloadu. Odkud toto tvrzení pochází? Inu, zdá se, že je to logický důsledek použití izovolumetrické kontrakce jako periody dT. Uvažujme: většina definic afterloadu zahrnuje v té či oné míře aortální tlak (nebo tvrdí, že afterload je aortální tlak). Během období izovolumetrické kontrakce však zůstává aortální chlopeň uzavřená. Tvrdí tedy, jak může být dP/dT ovlivněn afterloadem, když je pozorován předtím, než afterload začne působit na LK?

Tato argumentace je poněkud podezřelá. Za prvé, diastolický tlak v aortě je určitě faktorem, který ovlivňuje dP/dT, a určitě souvisí s afterloadem. Také je třeba vzít v úvahu, že dP/dTmax (tj. maximální sklon křivky, nejstrmější tečna) může být pozorován v určité fázi po otevření aortální chlopně.

Jaké jsou tedy experimentální důkazy? K ověření těchto myšlenek se Quiñonesovi et al (1976), protože se psal rok 1976, podařilo přesvědčit elektivní ambulantní pacienty, aby dostali obrovské bolusy angiotenzinu. Vrcholové napětí stěn se zvýšilo o 44 %, ale dP/dT se téměř nepohnulo (změna činila 2,5 %). Podobně Kass et al (1987) zjistili, že dP/dT se v rozsahu vysokých hodnot afterloadu příliš nemění a stává se závislým na afterloadu pouze tam, kde je afterload extrémně nízký (tj. kde je diastolický tlak v aortě tak nízký, že maximální hodnota dP/dT je pozorována dlouho po otevření aortální chlopně). Souhrnně lze říci, že v normálním rozmezí hodnot afterloadu by dP/dT měl být relativně nezávislý na afterloadu. Což bude určitý problém pro jeho kvalitu jako míry kontraktility, protože kontraktilita je jednoznačně ovlivněna afterloadem.

Vliv afterloadu na kontraktilitu (Anrepův efekt)

Afterload ovlivňuje kontraktilitu. Je to známá věc. Gleb von Anrep to zjistil v roce 1912 poté, co sevřel psí aortu, i když netušil, na co se dívá. Srdce při náhlém zvýšení afterloadu výrazně a okamžitě zvýšilo sílu své kontrakce – a pak postupně, v průběhu následujících minut ještě více. Zde je záznam toho, jak to vypadá, který pořídili Cingolani et al (2013) z potkaního papilárního svalu, který mučili:

Mechanismus, který stojí za náhlou fází zvýšení, je čistě Frank-Starlingův:

• Zvýšené afterload způsobuje zvětšení end-systolického objemu
• To zvyšuje protažení sarkomery
• To vede ke zvýšení síly kontrakce

Poté dochází k postupnému plíživému zvyšování intracelulárního vápníku, které je poháněno především neurohormonálními vlivy. Cingolani et al (2013) to rozebírají mnohem podrobněji, než by snesl i trpělivý čtenář. Stručně řečeno dochází ke zvýšené aktivitě Na+/Ca2+ výměníku v důsledku vychytávání intracelulárního sodíku souvisejícího s aldosteronem, což podporuje i fakt, že toto zvýšení kontraktility bylo zcela zablokováno eplerenonem.

Vliv srdeční frekvence na kontraktilitu (Bowditchův efekt)

Významní autoři tento jev nazývají také Treppeho fenomén, fenomén schodů (treppe je německý výraz pro schody) a aktivace závislá na frekvenci. Stejně jako u Anrepova efektu se vše odvíjí od toho, že v myocytech je více vápníku, což je poslední společná cesta pro všechna zvýšení kontraktility. Na základní úrovni je mechanismus následující:

• Kontrakce myocytů je důsledkem značného přílivu vápníku do myocytů
• Relaxace je způsobena především tím, že je tento vápník vyvržen zpět z buňky nebo znovu sekvestrován do sarkolemy
• Toto vyvržení vápníku je chemický proces s konečnou reakční dobou
• Ergo, se zvýšenou srdeční frekvencí se doba zbývající na odstranění vápníku zkracuje
• Ergo, zbytkový vápník zvýší kontraktilitu myocytů všude tam, kde se udržuje vysoká srdeční frekvence.

Do určité míry pomáhají odstraňování vápníku také mechanismy, které zvyšují relaxaci při zvýšené srdeční frekvenci, ale ty bojují proti tomu, že intracelulární vápník moduluje sám sebe (např. uvolňování vápníku ze sarkolemy je spouštěno intracelulárním vápníkem).

Takže, jak rychle musíte jít, abyste v myocytech vyvolali značný Bowditchův efekt? Aby výzkumníci dosáhli pěkně vypadající publikovatelné velikosti efektu, musí obvykle zvýšit tepovou frekvenci. Zde Haizlip a spol. stimulovali vlákna králičí komory rychlostí 240, aby dosáhli uspokojivého nárůstu generované síly:

V této fázi může čtenář poukázat na to, že jakékoli zvýšení kontraktility, které závisí na absurdní srdeční frekvenci, musí být jistě kompenzováno úplným selháním diastolického plnění, které taková frekvence vyvolává. Připomeňme si kruté studie na dobrovolnících se sklonem k synkopám, které při frekvenci 200 produkovaly zdvihové objemy 20 ml a systolické tlaky 50 mmHg. Stručně řečeno, ačkoli je tento efekt známým jevem a je třeba o něm diskutovat při vyšetření, většina rozumných lidí uzná, že u lůžka pacienta má minimální užitek.

Woodworthův efekt

Tento jev si pravděpodobně také zaslouží zmínku, protože se jedná o další verzi schodišťového jevu – nebo spíše o to, co je opakem schodiště. V podstatě tento efekt popisuje pozitivní inotropní účinek delší doby mezi kontrakcemi – „rekuperační účinek dlouhé pauzy“, abychom si vypůjčili slova od samotného Woodwortha (1902). Zde je ilustrační schéma z původní Woodworthovy práce, označené příslušným efektem.

Ano, to je vše: vyšší než normální systolický vrchol po období tachykardie. Opět to souvisí s vápníkem. Propláchnutím svalových vláken v roztoku bez vápníku Hajdu (1969) tento efekt zcela zrušil.

Někteří autoři také zřejmě přisuzují název „Woodworthův efekt“ pozorování, že bradykardie zvyšuje zdánlivou sílu kontrakce, ale ve skutečnosti může jít pouze o efekt lepšího předtížení. V moderní literatuře je o tomto jevu jen velmi málo zmínek.

Vliv vápníku na kontraktilitu

Jeho ústřední role ve vazbě vzruch-kontrakce činí z intracelulárního vápníku poslední společnou cestu pro působení většiny inotropních léků a fyziologických faktorů, které ovlivňují kontraktilitu. Je to v podstatě páka, za kterou se tahá, když se chce kontraktilita tak či onak modifikovat. Základem jeho ústřední role v tomto procesu se zabýváme jinde; pro okamžitý přehled lze odkázat na Eisener et al (2017). Stručně řečeno:

• Vstup vápníku do srdečních myocytů vyvolává na vápníku závislé uvolňování vápníku ze sarkolemy
• Vápník se váže na troponin, což vede k posunu tlustých a tenkých vláken
• Síla kontrakce závisí na množství vápníku vázaného na troponin
• Takže, hlavním faktorem, který reguluje sílu kontrakce, je hladina intracelulárního vápníku

Z toho vyplývá, že intracelulární koncentrace vápníku je určujícím faktorem kontraktility. To je poměrně nepřímá záležitost, o které se dá diskutovat, protože ji běžně neměříme, netitrujeme podle ní své zásahy ani o ní v žádném významném smyslu nepřemýšlíme. A přesto tam je. Každá diskuse o srdeční kontraktilitě by měla zahrnovat příspěvek vápníku a faktory, které ho mění. Kterými jsou:

Katecholaminy. Inotropní účinky systémových katecholaminů a sympatického nervového systému jsou zprostředkovány receptory β-1, což jsou receptory spřažené s Gs-proteiny. Zvýšení cyklického AMP, které je důsledkem jejich aktivace, zvyšuje aktivitu proteinkinázy A, která následně fosforyluje vápníkové kanály. Následně dochází k přílivu vápníku. Sperelakis (1990) a Rüegg (1998) dohromady poskytují více podrobností, než by většina lidí byla schopna zvládnout, pokud jde o tento aspekt.

Ischemie. Ačkoli vyčerpání ATP, k němuž by mělo dojít při nedostatku kyslíku, je vhodným mechanismem, na nějž lze svalit vinu za pokles kontraktility spojený s ischemií, ve skutečnosti se množství ATP v buňkách postižených akutní ischemií po určitou dobu nesnižuje, zatímco kontraktilita trpí okamžitě. Předpokládá se, že toto zhoršení kontraktility je způsobeno snížením schopnosti intracelulárního vápníku vyvolat uvolnění většího množství vápníku ze sarkolemy (Gomez et al, 2001).

Extracelulární vápník. Tento vápník – když se vlévá do buňky během akčního potenciálu – musí odněkud pocházet. Koupání buněk v tekutině zbavené vápníku je jistým způsobem, jak zrušit veškerou kontrakci. Lang et al (1988) dialyzovali sedm pacientů s chronickým selháním ledvin, aby dosáhli různých hladin vápníku v séru, a podařilo se jim prokázat, že Vcfc (jimi zvolená míra kontraktility) při hypokalcemii výrazně klesá. Ve skutečnosti se vztah mezi hladinou vápníku a kontraktilitou jevil jako lineární, a to v eticky přípustném rozsahu koncentrací vápníku.

Vliv teploty na kontraktilitu

Mírná hypotermie (32-38 ºC) zhoršuje kontraktilitu a je dobře znám teplotně úměrný pokles srdečního výdeje. Lze si myslet, že to souvisí s tím, že katecholaminové receptory ztrácejí afinitu (a abychom byli spravedliví, je tomu tak), ale ve hře jsou i další faktory. Konkrétně hypotermie způsobuje snížení citlivosti srdečních myofilament na vápník (Han et al, 2010) a snižuje se aktivita srdeční aktinem aktivované myozinové ATPázy (de Tombe et al, 1990).