CDG zahrnují širokou škálu poruch a příznaků. Jejich závažnost a prognóza se značně liší v závislosti na konkrétním typu CDG. Konkrétní příznaky a jejich závažnost se mohou lišit i mezi jedinci se stejným podtypem a dokonce i mezi členy stejné rodiny. Většina podtypů CDG byla navíc popsána pouze u několika jedinců, což lékařům ztěžuje vytvoření přesného obrazu o souvisejících příznacích a prognóze. Je důležité si uvědomit, že postižení jedinci nebudou mít vždy všechny níže uvedené příznaky. Postižení jedinci by se měli poradit se svým lékařem a lékařským týmem o svém konkrétním případu, přidružených příznacích a celkové prognóze.
Vzhledem k omezenému počtu jedinců a celkovému nedostatku znalostí o mnoha podtypech CDG poskytuje NORD pouze velmi stručné popisy většiny těchto poruch. Většina CDG nemá specifický klinický obraz. Jakmile budou tyto poruchy lépe známy a bude identifikováno více postižených jedinců, vědci by měli být schopni získat lepší klinické porozumění CDG. NORD má k dispozici individuální zprávy o několika lépe známých poruchách, což je uvedeno v jednotlivých popisech níže. V takových případech stačí použít konkrétní název poruchy jako vyhledávací výraz v databázi vzácných onemocnění.
Přes velkou rozmanitost projevů má mnoho podtypů CDG významnou neurologickou složku zahrnující centrální nervový systém. Mezi běžné neurologické příznaky patří snížený svalový tonus (hypotonie), záchvaty, deficity v dosahování vývojových milníků (vývojové postižení), různé stupně kognitivních poruch a nedostatečný vývoj mozečku (hypoplazie mozečku), který může způsobovat problémy s rovnováhou a koordinací. Mezi další časté příznaky patří abnormální rozložení tuku, vady srážlivosti krve, které mohou způsobit abnormální krvácení nebo srážení krve (vady koagulace), gastrointestinální příznaky, jako je zvracení a průjem, oční abnormality, jako je šilhání (strabismus) a degenerace sítnice, a abnormální nebo výrazné rysy obličeje (obličejový dysmorfismus). Časté jsou také potíže s krmením, které vedou k neprospívání. Neprospívání je definováno jako neschopnost růst a přibývat na váze, jak by se očekávalo na základě věku a pohlaví.
Další příznaky zahrnují abnormality jater, abnormality srdce, jako je onemocnění srdečního svalu (kardiomyopatie), příhody podobné mozkové mrtvici a nadměrné ztráty bílkovin z gastrointestinálního traktu (protein-losing enteropathy), které mohou způsobit otoky v důsledku zadržování tekutin (edémy). Bylo také zaznamenáno hromadění tekutiny v okolí plic nebo srdce (pleurální nebo perikardiální výpotky).
CDG zahrnující poruchy glykosylace bílkovin se dělí do dvou skupin známých jako poruchy N-glykosylace a O-glykosylace.
PORUCHY N-GLYKOSYLACE PROTEINŮ
Většina podtypů CDG je klasifikována jako poruchy N-glykosylace, která zahrnuje sacharidy zvané N-vázané oligosacharidy. Tyto oligosacharidy jsou vytvářeny ve specifickém pořadí tak, aby vznikly specifické cukerné stromy, které jsou pak připojeny k proteinům na různých buňkách. Poruchy N-glykosylace jsou způsobeny nedostatkem enzymu nebo jinou poruchou někde na cestě N-glykosylace.
Pokud není defekt identifikován, dělí se poruchy N-glykosylace na defekty sestavování a přenosu oligosacharidů (CDG-Ix) a defekty v ořezávání a zpracování oligosacharidů, ke kterým dochází po jejich navázání na proteiny (CDG-IIx). Jakmile je defekt u konkrétního pacienta objasněn, je mu podle současné nomenklatury přiřazen název CDG.
Mezi poruchy N-glykosylace patří:
PMM2-CDG – Tato porucha je nejčastějším typem CDG. Bylo identifikováno více než 700 jedinců. Poruchu lze rozdělit do tří stadií: infantilní multisystémové stadium, stadium pozdně infantilní a dětské ataxie s intelektuálním postižením a stabilní stadium v dospělosti. PMM2-CDG může být spojena s širokou škálou příznaků a různou závažností. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ia. NORD má k dispozici individuální zprávu o PMM2-CDG.
MPI-CDG – Tato forma CDG se od ostatních forem liší tím, že u ní obvykle chybí neurologické příznaky. Porucha je charakterizována hluboce nízkou hladinou cukru v krvi (hypoglykémie), jizvením (fibrózou) jater, neprospíváním a cyklickým zvracením. U některých jedinců se mohou objevit opakované krevní sraženiny (trombózy), krvácení do zažívacího traktu a enteropatie se ztrátou bílkovin. Dalšími příznaky mohou být zvracení, průjem, bolesti břicha a zvětšená játra (hepatomegalie). Konkrétní příznaky se značně liší i mezi členy jedné rodiny. MPI-CDG byla diagnostikována přibližně u 25 osob. Toto onemocnění bylo dříve známé jako CDG-Ib. Jedná se o jedinou CDG s účinnou léčbou (perorální manóza). Bez této léčby postižení jedinci obvykle umírají na selhání jater.
ALG6-CDG – U postižených dětí se může vyskytnout mírné až středně těžké neurologické postižení. Specifické příznaky mohou zahrnovat deficity v dosahování vývojových milníků, hypotonii, záchvaty a neschopnost ovládat dobrovolné pohyby (ataxie). U některých jedinců se může vyskytnout strabismus a degenerace sítnice. Nejméně jeden hlášený případ byl spojen s dilatační kardiomyopatií. ALG6-CDG byla diagnostikována přibližně u 54 jedinců. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ic.
ALG3-CDG – U postižených jedinců dochází k opoždění v dosahování milníků, které vyžadují koordinaci svalové a duševní činnosti (psychomotorická retardace), k defektu barevné části oka (kolobom duhovky) a k degeneraci zrakového nervu a některých struktur mozku. Může se také objevit hypotonie a záchvaty. U některých dětí se po porodu objeví mikrocefalie, což je stav charakterizovaný obvodem hlavy, který je menší, než by se očekávalo na základě věku a pohlaví. Byly také hlášeny abnormality rukou a nohou. U přibližně 11 jedinců bylo hlášeno onemocnění ALG3-CDG. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Id.
ALG12-CDG – U jedinců s touto formou CDG se vyvinula hypotonie, dysmorfní rysy obličeje, časté infekce horních cest dýchacích, potíže s krmením a progresivní mikrocefalie. U postižených jedinců (hlášeno 8 případů) se rovněž vyskytlo středně těžké až těžké psychomotorické postižení a porucha imunity. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ig.
ALG8-CDG – U jedinců (10 hlášených) s touto formou CDG se objevily různé příznaky. U některých se vyvinula těžká forma s multiorgánovým selháním. Jiní měli významné postižení centrálního nervového systému a onemocnění ledvin (renální). Jeden jedinec měl mírnější příznaky včetně hepatomegalie, enteropatie se ztrátou bílkovin a onemocnění ledvin. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ih.
ALG1-CDG – U jedinců (hlášeno asi 19) s touto formou CDG se vyvinula epilepsie, hypotonie a těžká psychomotorická retardace. U některých jedinců byly hlášeny další příznaky včetně dysmorfických rysů, poruchy funkce jater, poruchy koagulace, onemocnění ledvin, kardiomyopatie a abnormalit imunitního systému. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ik.
ALG9-CDG – U dvou dětí s touto formou CDG se vyvinula mikrocefalie, hypotonie, opoždění vývoje a záchvaty. Vyskytlo se také zvětšení jater (hepatomegalie). U třetího dítěte se rovněž objevily ledvinové cysty a perikardiální výpotky a došlo u něj k neprospívání.
RFT1-CDG – Bylo identifikováno osm jedinců s touto formou CDG. Mezi příznaky patří hypotonie, potíže s krmením, problémy se zrakem a ztráta sluchu. Vyskytlo se také závažné psychomotorické postižení a záchvaty rezistentní na léky. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-In.
MAGT1-CDG – Bude vypuštěna (není jisté, zda se jedná o CDG)
MGAT2-CDG – Tato forma CDG byla zaznamenána u pěti jedinců. Neurologické příznaky zahrnovaly záchvaty, abnormální pohyby rukou, psychomotorické postižení a poruchy chování. Mohou se objevit další příznaky včetně obličejové dysmorfologie, malformací skeletu, gastrointestinálních abnormalit a opoždění růstu. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-IIa.
Další poruchy N-glykosylace proteinů jsou: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG a MAN1B1-CDG
PORUCHY O-GLYKOSYLACE PROTEINŮ
Některé z těchto poruch jsou známější než N-vázané formy a mnohé mají tradičnější názvy. V některých případech byly také klasifikovány jako podtypy jiných zastřešujících skupin (např. svalové dystrofie). Obecně poruchy O-vázané glykosylace vykazují více dysmorfních rysů. Mezi tyto poruchy patří:
EXT1/EXT2-CDG – Tyto podtypy CDG (nazývané také dědičné mnohočetné exostózy) jsou charakterizovány mnohočetnými kostními výrůstky nebo nádory (exostózami) na rostoucím konci dlouhých kostí nohou, rukou a prstů rukou a nohou. Tyto kostní výrůstky jsou kryty chrupavkou a obvykle rostou až do puberty. Exostózy mohou vést k deformitám kostí, abnormalitám kostry, útlaku nervů, sníženému rozsahu pohybu kloubů a malému vzrůstu. Zhoubný nádor se vyskytuje přibližně v 5 %. Jsou způsobeny mutacemi genů EXT1 a EXT2. NORD má o tomto onemocnění samostatnou zprávu.
B4GALT7-CDG – Tento podtyp CDG byl zaznamenán u 27 pacientů. U postiženého jedince se může vyvinout předčasně zestárlý vzhled, jemné kudrnaté vlasy, řídké obočí, volná, ale elastická (hyperelastická) kůže, abnormálně volné nebo pohyblivé klouby (hyperlaxita kloubů), mikrocefalie a rysy Ehlers-Danlosova syndromu. Tato porucha je také známá jako progeroidní forma Ehlers-Danlosova syndromu.
GALNT3-CDG – U jedinců s tímto podtypem CDG dochází k postupnému ukládání vápníku v kůži a podkoží, které nakonec tvoří velké masy. Tyto opakující se bolestivé masy mohou vést k sekundární infekci kůže a kostí a k vředovým lézím v postižené oblasti. Mohou se objevit další příznaky. Příčinou této tzv. hyperfosfatemické familiární nádorové kalcinózy jsou mutace genu GALNT3.
SLC35D1-CDG – Ztrátové mutace genu SLC35D1 způsobují Schneckenbeckenovu dysplazii, poruchu skeletu charakterizovanou zploštělými kostmi páteře (platyspondylie), krátkými žebry, abnormálně krátkými a širokými kostmi dolních končetin (fibuly) a malformacemi dlouhých kostí. Kromě toho může být velká široká kost (ilium), která tvoří horní část pánve, malá a nedostatečně vyvinutá. Tato porucha je obvykle fatální před narozením (prenatálně).
B3GALTL-CDG – U postižených jedinců (48 hlášených) se objevují oční abnormality postihující především přední část oka známou jako přední komora. Mezi tyto abnormality patří zakalení průhledné struktury, která pokrývá přední část oční koule (zákal rohovky), a srůsty postihující barevnou část oka (duhovku). Mezi další příznaky patří nepřiměřeně malý vzrůst, opožděný vývoj, různé stupně kognitivních poruch, výrazné rysy obličeje včetně rozštěpu rtu a/nebo patra a široká škála abnormalit postihujících další orgánové systémy. Porucha je také známá jako Petersův plus syndrom.
LFNG-CDG – Jedinci s touto formou CDG mají abnormality postihující vývoj kostí páteře a souvisejících svalů. Příčinou této spondylokostální dysostózy typu 3 jsou mutace genu SCDO3.
Některé poruchy O-vázané glykosylace jsou také klasifikovány jako formy svalové dystrofie. Mezi takové poruchy patří formy vrozené svalové dystrofie (CMD) včetně POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walkerův-Warburgův syndrom, onemocnění svalů a očí a svalové dystrofie končetin). U těchto konkrétních poruch dochází k nesprávné glykosylaci proteinu (dystroglykanu), který se nachází na membráně svalových, očních a mozkových buněk. Tyto poruchy se souhrnně označují jako dystroglykanopatie. NORD má k dispozici jednotlivé zprávy o Walkerově-Warburgově syndromu a Fukuyamově svalové dystrofii a obecné přehledy o vrozené svalové dystrofii a končetinové dystrofii. Pro více informací o těchto poruchách zvolte v databázi vzácných onemocnění jako hledaný výraz konkrétní název poruchy.
Další poruchy O-glykosylace proteinů zahrnují: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG a SLC35D1-CDG
Nedávno byly identifikovány poruchy GLYKOSFINOGLIPIDOVÉ A GPI-ANCHOROVÉ GLYKOSYLACE
CDG, které jsou způsobeny abnormalitami lipidové glykosylace. Byly zaznamenány tři formy tohoto podtypu. Vědci očekávají, že v budoucnu budou rozpoznány další formy.
ST3GAL5-CDG – U postižených jedinců (hlášeno asi 46) se objevily záchvaty dětského věku (epilepsie). Při výskytu záchvatů dochází k omezení normálního vývoje a mohou se objevit vývojové deficity nebo regrese (ztráta dříve získaných dovedností). U jedinců se mohou vyvinout různé oční abnormality včetně úchylky oka, degenerace zrakového nervu (atrofie optiku), ztráty zraku a případně slepoty. Tato forma CDG je také známá jako Amishova dětská epilepsie.
PIGM-CDG – Tato forma CDG je charakterizována záchvaty a krevními sraženinami postihujícími jaterní žíly Byli hlášeni tři pacienti.
PIGN-CDG – Tato forma CDG je potenciálně spojena s širokými a různorodými příznaky. Postižení jedinci mohou mít závažné neurologické onemocnění včetně hypotonie, záchvatů a opoždění vývoje. Mohou mít také rychlé mimovolní pohyby očí (nystagmus), dysmorfní rysy obličeje a četné vrozené anomálie postihující více tělesných systémů včetně gastrointestinálního, močopohlavního a srdečního systému. PIGN-CDG byla zaznamenána v několika rodinách.
PIGV-CDG – Tato forma CDG je charakterizována neurologickými abnormalitami včetně kognitivních poruch a záchvatů a dalšími příznaky včetně obličejového dysmorfismu, skeletálních abnormalit a hyperfosfatázie. Příčinou této vzácné poruchy známé také jako Mabryho syndrom (popsáno asi 18 pacientů) jsou mutace PIGV.
Další CDG této skupiny zahrnují: PIGA-CDG, PIGL-CDG a B4GALNT1-CDG.
DEFEKTY MNOŽSTVÍ GLYKOSYLAČNÍCH A JINÝCH DRUHŮ
Některé CDG vznikají v důsledku kombinovaných defektů glykosylace. Někteří jedinci mohou mít například defekty postihující jak N-vázanou, tak O-vázanou glykosylační dráhu. Mezi poruchy v této skupině patří:
DPM1-CDG – tato forma CDG, hlášená u 12 dětí, je charakterizována závažným neurologickým postižením včetně vývojových poruch, záchvatů a různých očních abnormalit. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Ie.
MPDU1-CDG – U této formy CDG byly hlášeny čtyři děti. Příznaky zahrnovaly těžkou psychomotorickou retardaci, epizody zvýšeného svalového tonu (hypertonie) a šupinatý, zarudlý stav kůže. U jednoho dítěte se projevil přechodný nedostatek růstového hormonu a malý vzrůst. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-If.
SLC35C1-CDG – U devíti jedinců byla hlášena tato porucha, která je charakterizována růstovou retardací, psychomotorickými abnormalitami a dysmorfními rysy obličeje. U postižených jedinců se také vyskytují opakované bakteriální infekce. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-IIc a je také známá jako deficience adheze leukocytů typu II. NORD má k dispozici obecnou zprávu o deficitech adheze leukocytů.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – U sedmnácti postižených dětí se vyvinula hypotonie a ichtyóza, což je obecné označení pro skupinu šupinatých kožních poruch, záchvaty, progresivní mikrocefalie, neprospívání a/nebo kardiomyopatie. Tato porucha byla dříve známá jako CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Tato forma CDG byla hlášena u 11 jedinců a je charakterizována vrozenými očními abnormalitami, hypotonií, poruchou vývoje. Mohou se také vyskytnout abnormality postihující kůži včetně ichtyózy, suché kůže, erytrodermie a atopické dermatitidy. U některých jedinců se vyvinula mozečková ataxie.
COG1-8-CDG – Tyto podtypy CDG zahrnují konzervovaný oligomerní Golgiho komplex (COG), osmipodjednotkový proteinový komplex sestávající z několika příbuzných proteinů označených COG1 až COG8. Tyto proteiny jsou nezbytné pro správný vývoj a funkci Golgiho komplexu. Golgiho komplex (neboli aparát) je struktura, která se nachází ve většině buněk a podílí se na procesu glykosylace. Ačkoli není úplná funkce Golgiho komplexu zcela objasněna, mění, třídí, balí a transportuje bílkoviny. V podjednotkách COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 a 8 byly zjištěny defekty. Mezi běžné příznaky patří mentální postižení, problémy s výživou, růstová retardace, hypotonie, mikrocefalie a degenerace mozečku (cerebelární atrofie).
ATP6V0A2-CDG – Bylo prokázáno, že mutace genu ATP6V0A2 ovlivňují jak N-vázanou, tak O-vázanou glykosylaci. Mutace tohoto genu jsou také známy jako příčina autozomálně recesivní cutis laxa (ARCL) a syndromu vrásčité kůže. U postižených jedinců se objevuje předčasně zestárlý (progeroidní) vzhled obličeje, kognitivní poruchy, vývojové postižení, progresivní mikrocefalie, záchvaty a osteopenie, což je stav charakterizovaný sníženou mineralizací a úbytkem kostní hmoty.
SEC23B-CDG – Mutace genu SEC23B způsobuje poruchu známou jako vrozená dyserytropoetická anémie typu 2 (nebo HEMPAS). Tato porucha je charakterizována zežloutnutím kůže a očního bělma (žloutenkou), abnormálně velkou slezinou (splenomegalií), žlučovými kameny (cholelitiázou), předčasnou destrukcí červených krvinek (hemolýzou) a nízkou hladinou cirkulujících červených krvinek (anémií).
Další CDG v této skupině zahrnují: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG a PGM3-CDG.
CDG-x
Stále více jedinců trpí neidentifikovanými defekty glykosylace. Někteří z těchto jedinců mají příznaky a symptomy podobné jiným podtypům CDG, zatímco jiní jedinci mají příznaky a symptomy, které u CDG dosud nebyly zaznamenány. Takové neidentifikované případy se souhrnně označují jako CDG-x.