Důležitost: E-kadherin (CDH1) je gen pro predispozici k rakovině mutovaný v rodinách s klinicky definovaným hereditárním difúzním karcinomem žaludku (HDGC). Spolehlivé odhady rizika a spektra rakoviny u nositelů zárodečných mutací jsou pro management nezbytné. U rodin bez mutace CDH1 není stratifikace rizika založená na genetice možná, což vede k omezeným klinickým možnostem.
Cíle: Odvodit přesné odhady rizika rakoviny žaludku a prsu u nosičů mutace CDH1 a určit, zda jsou zárodečné mutace v jiných genech spojeny s HDGC.
Návrh, prostředí a účastníci: Testování na zárodečné mutace CDH1 bylo provedeno u 183 indexových případů splňujících klinická kritéria pro HDGC. Penetrance byla odvozena ze 75 rodin s pozitivními mutacemi v rámci této a dalších kohort, které zahrnovaly 3858 probandů (353 s karcinomem žaludku a 89 s karcinomem prsu). Zárodečná DNA 144 probandů s HDGC bez mutací CDH1 byla vyšetřena pomocí multiplexního cíleného sekvenování 55 genů asociovaných s rakovinou.
Hlavní výsledky a opatření: Přesné odhady rizika rakoviny žaludku a prsu u nosičů mutace CDH1 a relativní podíl dalších genů predispozice k rakovině u familiárních případů rakoviny žaludku.
Závěry a význam: Jedná se o největší popsaný soubor nosičů mutace CDH1, který poskytuje přesnější odhady rizik rakoviny žaludku a prsu souvisejících s věkem, což zlepší poradenství pro nepostižené nosiče. V rodinách HDGC, kde chybí mutace CDH1, by se mělo zvážit testování CTNNA1 a dalších tumor supresorových genů. Klinicky definované rodiny HDGC mohou obsahovat mutace v genech (tj. BRCA2) s jinými klinickými důsledky než CDH1. Proto navrhujeme, že syndrom HDGC lze nejlépe definovat pomocí mutací v CDH1 a blízce příbuzných genech spíše než pomocí klinických kritérií, která zachycují rodiny s heterogenním profilem náchylnosti.