ABSTRACT: Duktální adenokarcinom slinivky břišní (PDAC) je onemocnění, které se vyznačuje vysokou mortalitou; v době diagnózy je většinou nevyléčitelné. Pouze přibližně 7 % pacientů přežívá 5 let po stanovení diagnózy. Hlavními důvody tohoto špatného výsledku jsou diagnóza v pozdním stadiu a rychlá progrese s minimální odpovědí na dostupnou léčbu. Je nezbytné identifikovat jedince s vysokým rizikem vzniku PDAC, aby bylo možné použít preventivní opatření a opatření pro včasnou detekci. Přibližně 10 až 15 % případů PDAC má dědičný nebo rodinný základ. U většiny případů PDAC nebyl identifikován žádný hlavní příčinný gen, ale bylo prokázáno, že několik známých zárodečných patogenních mutací souvisí se zvýšeným rizikem vzniku tohoto nádoru. Přítomnost 2 nebo více pacientů s karcinomem pankreatu v okruhu příbuzných prvního stupně bez přítomnosti kauzální zárodečné mutace je definována jako familiární karcinom pankreatu; ten představuje 4 až 10 % případů PDAC. Na základě rostoucího počtu důkazů podporujících přínos genetického testování zárodečné linie u pacientů s PDAC Americká společnost klinické onkologie i National Comprehensive Cancer Network nedávno aktualizovaly svá doporučení týkající se genetického testování pacientů s karcinomem pankreatu. Neexistuje však obecná shoda ohledně skupiny pacientů a jedinců, kteří by měli být vyšetřeni a podrobeni screeningu. Předkládáme demonstrativní případ a přehled dostupných údajů o hereditárním a familiárním PDAC.
Úvod
Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) má jednu z nejhorších prognóz mezi hlavními typy rakoviny. Očekává se, že v roce 2020 bude ve Spojených státech třetí nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění, hned po karcinomu plic a kolorektálním karcinomu, s 47 050 úmrtími u obou pohlaví dohromady (tabulka 1).1
Průměrné celoživotní riziko onemocnění karcinomem pankreatu je přibližně 1 ku 65 (1,5 %), přičemž míra pětiletého přežití činí 7 %.2 Ačkoli je incidence u obou pohlaví přibližně stejná, Afroameričané mají vyšší incidenci než kterákoli jiná rasová skupina.3 Mezi hlavní rizikové faktory vzniku PDAC patří vyšší věk; medián věku při stanovení diagnózy je 71 let.4 Kromě rodinné anamnézy, která může ovlivnit pravděpodobnost vzniku PDAC, patří mezi další rizikové faktory zneužívání tabáku a alkoholu, chronická pankreatitida, dietní faktory, obezita a diabetes mellitus 2. typu.5-8 Výskyt PDAC ve Spojených státech se v posledních letech zvýšil, pravděpodobně v důsledku stárnutí populace a rostoucí prevalence obezity.
Příbuzní prvního stupně pacientů s PDAC mají nejméně 2krát vyšší riziko vzniku tohoto onemocnění. Riziko se zvyšuje úměrně počtu postižených příbuzných prvního stupně.9-11 U téměř 10 % až 15 % všech případů PDAC se může jednat o dědičný nádorový predispoziční syndrom. Mezi genetické syndromy spojené s PDAC patří Peutz-Jeghersův,12 hereditární pankreatitida,13-16 familiární atypický mnohočetný melanom,17,18 hereditární karcinom prsu a vaječníků19-22 a hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův) syndrom23,24 (tabulka 2). Ve zbývajících 85 % až 90 % případů s familiární agregací PDAC však takto definovaná dědičná nádorová predispoziční složka chybí.25 Přítomnost 2 a více pacientů s karcinomem pankreatu v okruhu příbuzných prvního stupně bez souvislosti se známým dědičným nádorovým genetickým syndromem byla definována jako familiární karcinom pankreatu, který představuje 4 % až 10 % PDAC. Ve většině rodin s PDAC nelze identifikovat zodpovědnou genovou mutaci.26
Případ
U muže kavkazské rasy ve věku 74 let byl náhodně zjištěn útvar slinivky břišní při kontrolním vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) pro jeho předchozí maligní melanom. Při PET vyšetření byl zjištěn podezřelý uptake v ocasu pankreatu odpovídající subtilní oblasti o rozměrech 2,6 x 1,8 cm s nízkým útlumem a standardizovanou hodnotou uptake 7,5 (obrázek 1). CT vyšetření břicha odhalilo, že se jedná o hypodenzní útvar v distální části těla/ocasu pankreatu o rozměrech 3,4 cm x 2,5 cm (obrázek 2). Další vyšetření pomocí horní endoskopie a endoskopické ultrazvukové biopsie odhalilo invazivní PDAC. Významná byla rodinná anamnéza; jeho otec i dědeček z otcovy strany obdrželi diagnózu PDAC ve věku kolem 70 let a zemřeli na ni. Návštěva genetického poradce a testování zárodečného multigenového panelu hereditárního karcinomu pankreatu neodhalilo žádné patogenní sekvenční varianty ani delece/duplikace v analyzovaných genech; ty zahrnovaly APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 a TP53 (sekvenování a delece/duplikace) a EPCAM (pouze delece/duplikace).
V anamnéze byla významná diagnóza maligního melanomu pravé dolní končetiny, diagnostikovaného a léčeného s kurativním záměrem před 3 lety. Měl Breslowovu hloubku 1,45 mm, Clarkovu úroveň IV a ulcerované povrchové šíření. Zpočátku byl léčen širokou lokální excizí a výkonem na sentinelové uzlině, který odhalil 1 pozitivní lymfatickou uzlinu bez extrakapsulárního rozšíření. Další operace s radikální povrchovou disekcí třísla neprokázala žádné další známky melanomu. Po dobu 1 roku byl léčen adjuvantní imunoterapií nivolumabem (Opdivo) a v současné době neměl žádné známky maligního melanomu.
Pro nově diagnostikovaný lokálně pokročilý PDAC byl pacient léčen 6 cykly neoadjuvantního chemoterapeutického režimu FOLFIRINOX, který na zobrazovacích vyšetřeních zmenšil pankreatickou masu z 3,4 cm x 2,5 cm na 1,5 cm x 1,2 cm (obr. 3). Podstoupil úspěšnou parciální pankreatickou tělní/ocasní pankreatektomii a splenektomii. Patologie odhalila reziduální invazivní středně diferencovaný PDAC o velikosti 2,4 cm (pT2), který vznikl ve spojení s intraduktálním papilárním mucinózním tumorem nízkého stupně na proximálním okraji. Přestože došlo k určité perineální invazi, nebyla zjištěna žádná lymfovaskulární invaze ani žádné postižené lymfatické uzliny, ze 14 odstraněných (pN0). Všechny resekční okraje byly negativní (R0 resekce) (obrázky 4, 5, 6). Slezina byla bez diagnostických abnormalit. Imunobarvení na DNA mismatch repair proteiny (MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2) odhalilo zachované jaderné barvení pro všechny 4 antigeny. Výsledky sekvenování nové generace nádorové tkáně odhalily mikrosatelitově stabilní nádor s nádorovou mutační zátěží 3 mutace na megabázi. Genomické nálezy ukázaly ztrátu CDKN2A/B a přítomnost KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 a TP53-R273H, bez hlášených možností léčby nebo klinických studií.
Diskuse
Ve většině případů není genetický základ dědičného PDAC dobře znám. Několik rozsáhlých epidemiologických studií prokázalo skutečnost, že rodinná anamnéza karcinomu pankreatu zvyšuje riziko vzniku tohoto onemocnění. Nicméně až 80 % pacientů s rodinnou anamnézou karcinomu pankreatu nemá žádnou identifikovatelnou genetickou příčinu.27 Prospektivní studie registru odhalila, že přítomnost 1 příbuzného prvního stupně s PDAC zvyšuje riziko vzniku onemocnění až 2- až 5násobně a přítomnost 2 příbuzných prvního stupně s tímto onemocněním zvyšuje riziko až 6,4násobně.10 Časný výskyt (<50 let) karcinomu pankreatu v rodině je spojen s ještě větším rizikem. Celoživotní riziko PDAC se zvyšuje s klesajícím věkem rodinných příslušníků s tímto onemocněním.
Peutz-Jeghersův syndrom je autozomálně dominantní onemocnění charakterizované hamartomatózními polypy v gastrointestinálním traktu; pigmentovými skvrnami na rtech, bukální sliznici a číslech a zvýšeným rizikem rakoviny trávicího traktu, včetně rakoviny slinivky břišní. Zárodečné mutace genu STK11/LKB1 byly připsány Peutz-Jeghersovu syndromu, v jehož důsledku se riziko PDAC zvyšuje až 132krát. Inaktivace genu STK11/LKB1 homozygotními delecemi nebo somatickými sekvenčními mutacemi spojenými se ztrátou heterozygozity byla prokázána u 4 až 6 % sporadických případů karcinomu pankreatu; to naznačuje možnou kauzální roli v karcinogenezi jak u sporadických, tak u dědičných forem PDAC.28
Syndrom heterozygotní/familiární pankreatitidy je vzácnou příčinou chronického zánětu slinivky. Jeho nástup je časný, obvykle v dětství. Často začíná opakovanými epizodami akutní pankreatitidy a klinický fenotyp se příliš neliší od jiných etiologií onemocnění. Dlouhotrvající zánět vytváří nádorové prostředí predisponující ke karcinogenezi. S familiární formou pankreatitidy je spojeno několik genů, včetně PRSS1, SPINK1 a CFTR. Zvýšené riziko vzniku PDAC se odhaduje na 26- až 87násobné.15,16,29,30
Syndrom familiárního maligního melanomu, známý také jako syndrom melanomu a karcinomu slinivky břišní nebo syndrom familiárního atypického mnohočetného melanomu, je autozomálně dominantní onemocnění charakterizované familiárním výskytem maligního melanomu kůže a mnohočetných atypických prekurzorových lézí. Zárodečné mutace v genu p16 (CDKN2A) byly zaznamenány nejméně u čtvrtiny těchto rodin a jsou spojeny s karcinomem pankreatu.31 V analýze 521 pacientů, kteří splňovali kritéria pro familiární karcinom pankreatu, mělo 2,5 % zárodečné mutace v genu CDKN2A, zatímco pacienti s rodinnou anamnézou karcinomu pankreatu a melanomu měli zárodečné mutace CDKN2A v 7,8 % případů.32 Syndrom familiárního maligního melanomu je spojen s 20- až 47násobně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu pankreatu.18 Pacienti s tímto syndromem mají ve srovnání s běžnou populací časnější výskyt karcinomu pankreatu.33
Lynchův syndrom je dědičná příčina kolorektálního karcinomu způsobená mutacemi DNA mismatch repair genů MLH1, MSH2, MSH6 nebo PMS2. S touto poruchou je spojena řada extrakolonických nádorů, včetně karcinomu pankreatu. Riziko vzniku rakoviny slinivky břišní může být u postižených pacientů až 9- až 11krát vyšší, než je průměr.34,35 Mutace v zárodečných genech pro mismatch repair mají za následek nedostatečnou opravu chyb, které se vnášejí při replikaci DNA; tyto chyby zkracují nebo prodlužují mikrosatelity, což vede k jejich přetrvávání na somatických buňkách. Ty lze testovat na vzorcích somatické nádorové tkáně. Mikrosatelitní nestabilita je také prognostickým faktorem přežití. Kumulované riziko vzniku karcinomu pankreatu u pacientů s Lynchovým syndromem je přibližně 3,7 %. Nádory slinivky břišní vznikající u pacientů s Lynchovým syndromem mají často charakteristický medulární vzhled a výraznou lymfocytární infiltraci. U jedinců s Lynchovým syndromem je riziko vzniku karcinomu slinivky břišní 8,6krát vyšší než u běžné populace.36,37
Syndrom karcinomu prsu a vaječníků představuje další genetický syndrom, u kterého byl zaznamenán nadměrný výskyt karcinomu slinivky břišní. V rodinách, které jsou nositeli mutací BRCA1/2, je riziko vzniku karcinomu slinivky břišní zvýšeno 2- až 6násobně a věk výskytu je nižší, než je průměr v běžné populaci. Mutace BRCA1/2 se vyskytují u 4-7 % všech pacientů s karcinomem pankreatu.21,38,39
Rodinný karcinom pankreatu je definován jako výskyt nejméně 2 příbuzných prvního stupně s karcinomem pankreatu, který se nevyskytuje v souvislosti s žádným z výše popsaných genetických nádorových syndromů. Ačkoli se zdá, že tento syndrom nesleduje specifický mendelovský vzorec dědičnosti, probíhá výzkum, jehož cílem je lépe porozumět této skupině pacientů. Dědičné/rodinné syndromy spojené s PDAC jsou uvedeny v tabulce 2.
Vzhledem k nízkému výskytu PDAC v běžné populaci, kdy celoživotní riziko činí 1,5 %, není screening proveditelný. Měl by však být zvažován u vysoce rizikových jedinců, zejména u těch s 5 až 10násobně nebo více zvýšeným rizikem PDAC. Tento scénář zahrnuje dědičné syndromy spojené se zvýšeným rizikem PDAC a členy rodin s familiárním výskytem karcinomu pankreatu. Účelem screeningu je odhalit prekurzorové léze nebo časný karcinom. Identifikace PDAC v časném stadiu může mít zásadní význam pro zlepšení přežití, jak ukazuje malý podíl pacientů s lokalizovaným karcinomem, kteří dosáhnou pětiletého přežití ve výši 31,5 %. Nedávné údaje navíc naznačují, že některé specifické zárodečné mutace (týkající se především homologní reparace) by mohly být terapeuticky cílené a mohly by být vodítkem pro personalizovanou léčbu. Identifikace pacientů s predisponujícími genetickými faktory může zlepšit klinické výsledky.
Výsledky případu
Pacient prodělal úspěšnou léčbu s kurativním záměrem a v současné době nemá žádné známky rakoviny. Jeho osobní anamnéza karcinomu slinivky břišní a maligního melanomu a silná rodinná anamnéza karcinomu slinivky břišní – včetně 1 příbuzného prvního stupně (otec) a 1 příbuzného druhého stupně (dědeček z otcovy strany) – vystavují jeho a jeho rodinu zvýšenému riziku budoucích nádorových onemocnění, ačkoli toto zvýšené riziko není dosud přesně definováno. Jeho současný klinický obraz neodpovídá žádnému z výše uvedených dědičných nádorových syndromů. Zdá se, že v jeho rodině existuje familiární forma vertikálně dědičné náchylnosti k rakovině slinivky břišní, a to i přes absenci klinicky významných mutací v jeho zárodečném multigenovém panelu testování dědičné rakoviny slinivky břišní. Možné vysvětlení této prezentace může zahrnovat změnu v genu, kterou v současné době nelze dostupnou technologií zjistit, nebo se může jednat o zcela jiný, dosud neobjevený rizikový gen pro vznik rakoviny, jehož testování zatím není k dispozici. Vzhledem k tomu, že nebyla zjištěna žádná mutace, bude jeho odhadované riziko vzniku dalšího nádorového onemocnění vycházet především z jeho zdravotní a rodinné anamnézy.
Příbuzní pacienta prvního stupně mohou mít i nadále zvýšené riziko vzniku rakoviny slinivky břišní. Byl požádán, aby nás informoval, pokud by se v jeho rodině objevilo nějaké nové nádorové onemocnění, abychom mohli posoudit, zda by bylo vhodné provést další vyšetření. On a jeho rodinní příslušníci byli také vyzváni, aby zvážili možnosti sledování a případně se zúčastnili klinických studií zaměřených na screening, včasnou detekci a prevenci.
Závěry
Pacienti, u nichž byla stanovena diagnóza PDAC, by měli podstoupit vyšetření na dědičné syndromy, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku PDAC. Stejně tak jedinci s rodinnou anamnézou PDAC – bez ohledu na to, zda jsou sami ještě postiženi rakovinou či nikoli -, kteří splňují kritéria pro familiární karcinom slinivky břišní, nebo ti, kteří mají 3 a více diagnóz karcinomu slinivky břišní ze stejné strany rodiny, mají zvýšené riziko karcinomu slinivky břišní a měli by být kandidáty na genetické vyšetření, stejně jako jedinci, kteří splňují kritéria pro jiné genetické syndromy spojené se zvýšeným rizikem karcinomu slinivky břišní. Takové genetické testování by mělo zahrnovat komplexní přezkoumání rodinné anamnézy rakoviny, nejlépe s pomocí genetického poradce. Zárodečné genetické testování náchylnosti k rakovině může být projednáno s jedinci s diagnózou rakoviny slinivky břišní, i když je rodinná anamnéza bez pozoruhodností. Přínosy a omezení screeningu karcinomu pankreatu by měly být projednány s jedinci, jejichž rodinná anamnéza splňuje kritéria pro familiární PDAC a/nebo genetickou náchylnost ke vzniku karcinomu pankreatu.
Finanční sdělení: Autoři nemají žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoliv služby uvedené v tomto článku.
1. Fakta o rakovině & čísla 2020. Americká společnost pro boj proti rakovině. Přístup 29. května 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Rakovina slinivky břišní: statistiky. Rakovina.net. Přístup 29. května 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Přístup 29. května 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tabák a riziko rakoviny slinivky břišní: přehled a metaanalýza. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic cancer; a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetické léky a riziko rakoviny pankreatu: analýza z International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Familiární a druhé primární karcinomy pankreatu: celostátní epidemiologická studie ze Švédska. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. Permuth-Wey J, Egan KM. Rodinná anamnéza je významným rizikovým faktorem karcinomu pankreatu: výsledky systematického přehledu a metaanalýzy. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Velmi vysoké riziko rakoviny u familiárního Peutz-Jeghersova syndromu. Gastroenterologie. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Hereditární pankreatitida a karcinom pankreatu. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Riziko adenokarcinomu pankreatu u pacientů s hereditární pankreatitidou: národní vyčerpávající série. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Klinické a genetické charakteristiky hereditární pankreatitidy v Evropě. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome [Rakovina slinivky břišní a syndrom FAMMM]. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Riziko vzniku karcinomu pankreatu v rodinách s familiárním atypickým mnohočetným melanomem spojeným se specifickou delecí 19 p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Familiární karcinom pankreatu u Židů. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Hodnocení kandidátních genů MAP2K4, MADH4, ACVR1B a BRCA2 u familiárního karcinomu pankreatu: deleční mutace BRCA2 v 17 %. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Konsorcium pro propojení karcinomu prsu (Breast Cancer Linkage Consortium). Rizika rakoviny u nosiček mutace BRCA2. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Odhad rizika rakoviny u nosiček mutace BRCA1 identifikovaných v programu hodnocení rizika. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Riziko karcinomu pankreatu v rodinách s Lynchovým syndromem. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familiární karcinom pankreatu: koncept, management a problémy. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers. am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Pankreatické onemocnění: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. Přehled hereditární pankreatitidy. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Stručná zpráva: familiární syndrom karcinomu pankreatu a melanomu s mutací v tumor-supresorovém genu CDKN2. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2 a CDKN2A mutace u familiárního karcinomu pankreatu: studie PACGENE. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Phenotypic variation in eight extended CDKN2A germline mutation familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma-proneoma families: the familial atypical mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Riziko karcinomu pankreatu v rodinách s Lynchovým syndromem. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medulární karcinom pankreatu u muže s hereditárním nepolypózním kolorektálním karcinomem v důsledku mutace genu MSH2 mismatch repair. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. Zárodečná mutace BRCA2 u familiárního karcinomu pankreatu. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. Výskyt karcinomu slinivky břišní u nosiček mutací BRCA1 a BRCA2. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483