Co způsobuje prodlouženou únavu po infekční mononukleóze – a říká nám to něco o chronickém únavovém syndromu?

Mnoho lékařů nevěří, že chronický únavový syndrom (CFS), někdy nazývaný “ myalgická encefalomyelitida“, existuje. Někteří se domnívají, že se nejedná o nic jiného než o atypickou formu depresivního onemocnění. Někteří se domnívají, že CFS je samostatné onemocnění, ačkoli nedávné důkazy naznačují, že je heterogenní . To činí odhalení její patofyziologie nesmírně složitým.

Jedním z úspěšných způsobů, jak třídit fakta od fikce, bylo využití kohortových studií populací s vysokým rizikem vzniku dlouhodobé únavy. Snad jednou z nejplodnějších oblastí výzkumu byly postinfekční kohorty, zejména po infekcích virem Epsteina-Barrové (EBV), které se u dospělých projevují jako infekční mononukleóza (IM). Bylo publikováno pět takových kohortových studií . Tyto studie prokázaly, že existuje samostatný postinfekční únavový syndrom, který není poruchou nálady . Ve skutečnosti se zdá, že neexistuje 1, ale 2 postinfekční únavové syndromy, z nichž jeden je charakterizován nadměrným spánkem a druhý nespavostí spojenou s bolestmi svalů a kloubů . Oba syndromy zahrnují také špatnou koncentraci, podrážděnost a psychomotorickou retardaci .

Riziko buď dlouhodobé únavy, nebo CFS je ∼5-6krát vyšší než u jiných běžných infekcí horních cest dýchacích, jako je infekce Streptococcus pyogenes , a existuje 10-12% riziko CFS 6 měsíců po začátku infekce . Riziko CFS není specifické pouze pro EBV; bylo prokázáno, že CFS následuje mimo jiné po infekci parvovirem , Q horečkou a infekcí virem Ross River.

Zdá se tedy, že infekce EBV, pokud se projevuje jako IM, je významným rizikovým faktorem CFS u dospělých, přičemž míra rizika odpovídá tomu, že hraje určitou etiologickou roli. Přibližně 90 % pacientů se však z IM zotaví, aniž by se u nich rozvinula CFS, což naznačuje, že EBV může být v těchto případech nutnou, ale nedostatečnou příčinou CFS.

Jaké kofaktory způsobují, že CFS vzniká po IM? Systematický přehled všech studií dlouhodobé únavy zjistil, že nejvíce opakovaným prediktorem byla fyzická nečinnost . Zvláště zajímavé je, že první zaznamenaná kohortová studie ukázala, že ani premorbidní porucha nálady, ani nedávné stresující životní události nepředpovídaly CFS po IM, jakmile byla kontrolována komorbidní porucha nálady . Stejné faktory naopak předpovídaly depresivní onemocnění po IM, což posiluje kontrast s poruchami nálady. Prediktory prolongované únavy 6 měsíců po nástupu byly časná pozitivita heterofilních protilátek a známky fyzické dekondice o 4 měsíce dříve. Nebyly zjištěny žádné významné asociace s jakoukoli jinou imunitní odpovědí na EBV . Žádná jiná kohorta neprokázala přesvědčivé asociace s imunitní odpovědí na EBV .

Lloyd a kolegové z Austrálie spolupracovali s Reevesem a kolegy z Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, a to vedlo ke kohortové studii ne 1, ale 3 vysoce rizikových infekcí: a infekcí vyvolaných virem Ross River. Populace se nacházela v okolí Dubbo, venkovské oblasti v Austrálii. Tato práce již ukázala, že riziko vzniku CFS je ve všech 3 kohortách přibližně stejné, přičemž přibližně u 1 z 10 se CFS rozvine . Skupina také neprokázala žádnou souvislost mezi CFS a náloží EBV ve výplachu úst . Jediným významným prediktorem CFS byla počáteční závažnost akutního IM na začátku onemocnění . Dosavadní omezená důkazní základna pro významné prediktory a asociace pravděpodobně nesouvisí se zjevnou heterogenitou CFS, protože existují nanejvýš jen 2 zjevné fenotypové nemoci s prodlouženou únavou po IM . Pravděpodobněji souvisí s hledáním nesprávného rizikového faktoru v nesprávném časovém měřítku. Tyto problémy lze překonat metodou, kterou použili Cameron a kol. ve své studii stejné kohorty prezentované v tomto čísle časopisu .

Cameron a kol. použili vnořenou studii případů a kontrol z kohorty osob infikovaných EBV v Dubbo ke zkoumání genové exprese v čase a hledali asociace a predikce u těch pacientů, kteří trpí prodlouženou únavou. Studie byla inovativní a může poskytnout prostředek k pochopení patofyziologie komplexních syndromů, jako je postinfekční únavový syndrom.

Autoři zjistili 35 genů, které byly v průběhu času abnormálně exprimovány u osob s dlouhodobou invalidizující únavou. Bylo zjištěno, že více genů souvisí s únavou a zvlášť s muskuloskeletální bolestí. Identifikované geny neměly zjevně koherentní vzorec funkcí, ale některé geny souvisely s cestami přenosu signálu, vazbou kovových iontů a aktivitou iontových kanálů. Nebyla identifikována žádná konzistentní cílová tkáň. Ačkoli shluková analýza byla poměrně přesná v odlišení případů od kontrolních subjektů brzy po začátku infekce, 6 měsíců po začátku nebylo možné žádné rozlišení.

Mezi silné stránky studie patří její longitudinální kohortový design a opakovaná měření. Ačkoli žádný z identifikovaných genů nebyl dříve nalezen ve studiích genové exprese CFS, může to být způsobeno heterogenitou CFS . Autoři to uznávají, ale poukazují na to, že v nalezených genech existoval vzorec v tom smyslu, že jsou důležité pro imunitní reakci a neuronální funkce.

Mezi slabé stránky studie patří malý počet subjektů (s pravděpodobnou chybou I. typu), nedostatečné porovnání podle pohlaví a chybějící validace pomocí analýzy messengerové RNA polymerázovou řetězovou reakcí v reálném čase. Nemůžeme si být jisti, že genová exprese v lymfocytech odráží genovou expresi v jiných tkáních, například v mozku. Protože se genová exprese mění rychle a v reakci na změny chování, není nedostatek replikace výsledků předchozích studií překvapením.

Co můžeme z této studie vyvodit? Genová exprese nám možná pomůže identifikovat cesty, které se podílejí na patofyziologii komplexních syndromů, jako je CFS. Zkoumání homogennějších populací, jako jsou jedinci z vysoce rizikových infekčních kohort, s větší pravděpodobností umožní identifikovat základní patologii, ale k dosažení pokroku je zapotřebí velkých kohort. To bude vyžadovat rozsáhlé multicentrické kohortové studie s longitudinálními měřeními genové exprese. Alternativou je buď hledání korelací s méně proměnlivými genetickými proměnnými, jako jsou jednonukleotidové polymorfismy, nebo testování hypotéz přímým měřením biologických procesů, které souvisejí s dříve pozorovanými abnormalitami, jako je spánková architektura, interocepce (viscerální vnímání), inaktivita a funkční imunitní systém.

.