Přehled
Pokroky v 3D tisku, nazývaném také aditivní výroba, přitahují pozornost v oblasti zdravotnictví, protože mají potenciál zlepšit léčbu některých zdravotních stavů. Radiolog by například mohl vytvořit přesnou repliku páteře pacienta, aby mu pomohl naplánovat operaci; zubař by mohl naskenovat zlomený zub a vyrobit korunku, která přesně padne do úst pacienta. V obou případech mohou lékaři využít 3D tisk k výrobě výrobků, které přesně odpovídají anatomii pacienta.
A tato technologie se neomezuje pouze na plánování operací nebo výrobu zubních náhrad na míru, jako jsou korunky; 3D tisk umožnil výrobu protéz končetin na míru, lebečních implantátů nebo ortopedických implantátů, jako jsou kyčle a kolena. Zároveň by jeho potenciál změnit výrobu zdravotnických výrobků – zejména vysoce rizikových zařízení, jako jsou implantáty – mohl ovlivnit bezpečnost pacientů a vytvořit nové výzvy pro dohled Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
Tento stručný přehled problematiky vysvětluje, jak se 3D tisk ve zdravotnictví používá, jak FDA reguluje vyráběné výrobky a jakým regulačním otázkám úřad čelí.
Co je 3D tisk a jak se používá ve zdravotnictví?“
Na rozdíl od tradičních metod, při nichž se výrobky vytvářejí tvarováním surového materiálu do konečné podoby vyřezáváním, broušením nebo lisováním, je 3D tisk aditivní výrobní technikou, která vytváří trojrozměrné předměty postupným vytvářením vrstev surového materiálu, jako jsou kovy, plasty a keramika. Objekty se vyrábějí z digitálního souboru, vykresleného ze snímku magnetické rezonance (MRI) nebo výkresu počítačem podporovaného designu (CAD), což výrobci umožňuje snadno provádět změny nebo přizpůsobovat výrobek podle potřeby.1 Přístupy k 3D tisku se mohou lišit způsobem nanášení vrstev a typem použitých materiálů.2 Na trhu je k dispozici celá řada 3D tiskáren, od levných modelů určených pro spotřebitele, které jsou schopny tisknout malé, jednoduché díly, až po tiskárny komerční třídy, které vyrábějí podstatně větší a složitější výrobky.
Do dnešního dne byla většina výrobků vyvinutých prostřednictvím 3D tisku posouzena úřadem FDA jako zdravotnické prostředky, například ortopedické implantáty; bylo jich posouzeno více než 100.3 Takový výrobní přístup nabízí několik klinických výhod. Výrobci například využívají technologie 3D tisku k vytváření zařízení se složitou geometrií, jako jsou kolenní náhrady s porézní strukturou, která může usnadnit růst a integraci tkání.4 3D tisk také poskytuje možnost vytvořit celý výrobek nebo součást zařízení najednou, zatímco jiné výrobní techniky mohou vyžadovat výrobu několika dílů zvlášť a jejich sešroubování nebo svaření.
Protože tento typ výroby není závislý na formách nebo několika specializovaných zařízeních a návrhy lze rychle upravovat, lze 3D tisk využít také k vytváření výrobků přizpůsobených pacientovi na základě jeho anatomie. Příkladem jsou kloubní náhrady, lebeční implantáty a zubní náhrady.5 Zatímco někteří velkovýrobci tyto výrobky vytvářejí a uvádějí na trh, tato úroveň přizpůsobení se používá také v místě péče o pacienta v rámci tzv. výroby v místě péče. Tato tvorba zdravotnických výrobků 3D tiskem na vyžádání vychází ze zobrazovacích údajů pacienta. Mezi zdravotnické prostředky, které se tisknou v místě péče, patří anatomické modely přizpůsobené pacientovi, protézy a chirurgická vodítka, což jsou nástroje, které pomáhají chirurgům určit, kam mají při operaci řezat. Počet amerických nemocnic s centrálním zařízením pro 3D tisk v posledním desetiletí rychle rostl, z pouhých tří v roce 2010 na více než 100 v roce 2019.6 S rozvojem technologie se tento model v místě péče může ještě více rozšířit.
3D tisk má potenciální využití i v dalších oblastech výrobků. Probíhá například výzkum využití 3D tisku k výrobě léčivých přípravků s potenciálem jedinečných lékových forem nebo složení, včetně těch, které by mohly umožnit pomalejší nebo rychlejší vstřebávání. Úřad FDA schválil jeden takový lék vyrobený 3D tiskem v roce 2015, a to lék na epilepsii, jehož složení umožňuje dodávat velkou dávku účinné látky, která se může rychle rozpadat ve vodě.7 3D tisk by se také jednoho dne mohl využít k výrobě personalizované léčby, která kombinuje více léků v jedné tabletě neboli „polypilulce“.8 Kromě toho vědci používají bioprintery k vytváření buněčných a tkáňových konstrukcí, jako jsou kožní štěpy9 a orgány,10 ale tyto aplikace jsou zatím v experimentální fázi.11
Jak je 3D tisk regulován?
FDA nereguluje samotné 3D tiskárny; místo toho FDA reguluje zdravotnické výrobky vyrobené pomocí 3D tisku. Typ požadovaného regulačního přezkumu závisí na druhu vyráběného výrobku, zamýšleném použití výrobku a potenciálních rizicích pro pacienty. Zařízení – v současné době nejběžnější typ výrobku vyráběného pomocí 3D tisku – jsou regulována Centrem pro zařízení a radiologické zdraví FDA a jsou zařazena do jedné ze tří regulačních kategorií neboli tříd. (Agentura může regulovat také zobrazovací zařízení a softwarové komponenty, které se podílejí na výrobě těchto prostředků, ale ty jsou přezkoumávány samostatně.)
FDA klasifikuje prostředky na základě úrovně jejich rizika a regulačních kontrol nezbytných k zajištění přiměřené záruky bezpečnosti a účinnosti.12 Prostředky třídy I jsou málo rizikové a zahrnují výrobky, jako jsou obvazy a ruční chirurgické nástroje. Prostředky třídy II jsou považovány za středně rizikové a zahrnují výrobky, jako jsou infuzní pumpy, zatímco prostředky třídy III, které jsou považovány za vysoce rizikové, zahrnují výrobky, které podporují nebo udržují život, jsou podstatně důležité pro prevenci poškození lidského zdraví nebo představují nepřiměřené riziko onemocnění nebo zranění. Příkladem prostředku třídy III je kardiostimulátor.13
Regulační kontrola se zvyšuje s každou odpovídající třídou. Většina prostředků třídy I a některé prostředky třídy II jsou osvobozeny od povinnosti podrobit se před uvedením na trh kontrole FDA, tzv. kontrole před uvedením na trh; musí však splňovat normy pro výrobu a kontrolu kvality. Většina prostředků třídy II prochází takzvaným přezkumem 510(k) (pojmenovaným podle příslušného oddílu federálního zákona o potravinách, lécích a kosmetických prostředcích), při němž výrobce prokazuje, že jeho prostředek je „v podstatě rovnocenný“ stávajícímu prostředku na trhu, což snižuje potřebu rozsáhlého klinického výzkumu. Prostředky třídy III musí předložit úplnou žádost o schválení před uvedením na trh, která obsahuje údaje z klinických studií.14 FDA poté určí, zda existují dostatečné vědecké důkazy, které prokazují, že nový prostředek je bezpečný a účinný pro zamýšlené použití.15
FDA rovněž zachovává výjimku pro zakázkové prostředky. Zakázkový prostředek může být vyňat z povinnosti předkládat žádosti o schválení 510(k) nebo před uvedením na trh, pokud splňuje určité požadavky formulované v oddíle 520(b) federálního zákona o potravinách, lécích a kosmetických prostředcích. Mezi tyto požadavky patří například to, že výrobce nevyrobí více než pět kusů daného prostředku ročně a že je určen k léčbě jedinečné patologie nebo fyziologického stavu, k jehož léčbě není v tuzemsku k dispozici žádný jiný prostředek.16 Úřad FDA má navíc možnost vydávat povolení k mimořádnému použití, jak to učinil v reakci na pandemii COVID-19 pro některé 3D tištěné ventilátory.17
Všechny prostředky, pokud nejsou výslovně vyňaty, musí podle očekávání úřadu FDA dodržovat současnou správnou výrobní praxi, známou jako předpisy o systému jakosti, které mají zajistit, aby hotový prostředek splňoval požadované specifikace a byl vyroben na odpovídající úrovni kvality.18
V roce 2017 vydal úřad FDA pokyny k typu informací, které by měly být obsaženy v žádostech o 3D tištěné prostředky, a to i pro prostředky přizpůsobené pacientovi, jako jsou kloubní náhrady a lebeční implantáty. Dokument představuje prvotní úvahy úřadu FDA a poskytuje informace o prostředcích a výrobních procesech a úvahách o testování.19 Pokyny se však konkrétně nezabývají výrobou v místě péče, což je vzhledem k rychlému rozšíření 3D tiskáren v nemocnicích v posledních několika letech potenciálně významná mezera. Úřad FDA rovněž povolil softwarové programy, které jsou specificky určeny k vytváření 3D modelů anatomie pacienta;20 je však na konkrétním zdravotnickém zařízení, aby tento software používalo v rámci jeho zamýšleného použití – a aby jej používalo správně.
Ačkoli pro 3D tisk v oblasti léčiv nebo biologických léčiv zatím neexistují konkrétní pokyny úřadu FDA, tyto výrobky podléhají regulaci v rámci stávajících cest prostřednictvím Centra pro hodnocení a výzkum léčiv (CDER) nebo Centra pro hodnocení a výzkum biologických léčiv (CBER) úřadu FDA. Každý typ výrobku je spojen s jedinečnými regulačními problémy, které obě centra vyhodnocují. Úřad pro kvalitu léčiv CDER provádí vlastní výzkum, aby pochopil potenciální roli 3D tisku při vývoji léčiv, a koordinuje spolupráci s výrobci léčiv s cílem využít tuto technologii.21 CBER rovněž spolupracuje se zúčastněnými stranami, které zkoumají využití 3D tisku pro biologické materiály, jako jsou lidské tkáně. V roce 2017 bývalý komisař FDA Scott Gottlieb uvedl, že FDA plánuje přezkoumat regulační otázky spojené s bioprintem, aby zjistil, zda budou nutné další pokyny mimo regulační rámec pro produkty regenerativní medicíny.22 Žádné následné aktualizace tohoto přezkumu se však neobjevily.
Pro lékařský 3D tisk, který probíhá mimo rámec regulace FDA, existuje jen malý formální dohled. Státní lékařské komise mohou vykonávat určitý dohled, pokud 3D tisk konkrétního poskytovatele ohrožuje pacienty; tyto komise však obvykle reagují na podané stížnosti, spíše než aby prováděly proaktivní šetření. Přinejmenším jedna lékařská profesní organizace, Radiologická společnost Severní Ameriky, vydala pokyny pro využívání 3D tisku v místě poskytování péče, které obsahují doporučení, jak důsledně a bezpečně vytvářet 3D tištěné anatomické modely vytvořené na základě lékařského zobrazování, a také kritéria pro klinickou vhodnost používání 3D tištěných anatomických modelů pro diagnostické účely.23 Další odborné společnosti mohou následovat jejich příkladu s tím, jak se 3D tisk bude stále častěji používat v klinických aplikacích; takové pokyny však nemají sílu nařízení.
Výzvy pro dohled FDA
3D tisk představuje jedinečné příležitosti pro biomedicínský výzkum a vývoj zdravotnických výrobků, ale také nová rizika a výzvy pro dohled, protože umožňuje decentralizovanou výrobu vysoce přizpůsobených výrobků – dokonce i vysoce rizikových výrobků, jako jsou implantabilní zařízení – organizacemi nebo jednotlivci, kteří mohou mít omezené zkušenosti s předpisy FDA. Agentura odpovídá za to, že výrobci dodržují správnou výrobní praxi a že jimi vytvořené výrobky splňují zákonné požadavky na bezpečnost a účinnost. Pokud je 3D tisk používán registrovanými výrobci léků, biologických léčiv nebo přístrojů v centralizovaných zařízeních podléhajících inspekci FDA, neliší se od jiných výrobních technik. Zejména s ohledem na 3D tisk zdravotnických prostředků pracovníci úřadu FDA uvedli, že „zastřešující názor je, že se jedná o výrobní technologii, nikoliv o něco exotického, s čím jsme se setkali již dříve. „24
Pokud se však 3D tisk používá k výrobě zdravotnického prostředku v místě péče, odpovědnost za dohled může být méně jasná. Zatím není zřejmé, jak by měla agentura upravit své regulační požadavky, aby zajistila, že tyto výrobky vyrobené 3D tiskem budou bezpečné a účinné pro zamýšlené použití. Úřad FDA přímo nereguluje lékařskou praxi, na kterou dohlížejí především státní lékařské komory. Pravomoc agentury se vztahuje spíše na zdravotnické výrobky. V některých klinických scénářích, kde může být 3D tisk použit, jako je tisk anatomického modelu, který se používá k plánování operace, nebo třeba jednoho dne tisk lidské tkáně pro transplantaci, není vždy snadné rozlišit rozdíl mezi výrobkem a praxí.
Vzhledem k této složitosti vypracovává Centrum pro zdravotnické prostředky a radiologické zdraví úřadu FDA rámec založený na rizicích, který zahrnuje pět potenciálních scénářů, v nichž může být 3D tisk použit pro výrobu zdravotnických prostředků v místě poskytování péče. (Viz tabulka 1.)25
Tabulka 1. Koncepční rámec pro 3D tisk v místě péče
| Scenář | Popis |
|---|---|
| A) Minimální riziko 3D tisku zdravotnickým pracovníkem | Přístroje spadající do tohoto scénáře by představovaly minimální riziko poškození pacientů. Tento standard musí ještě definovat FDA, ale mohl by zahrnovat modely používané pro vzdělávání nebo poradenství pacientů. |
| B) Zařízení navržené výrobcem za použití validovaného procesu: systém na klíč | Podle tohoto scénáře by výrobci prodávali zařízením poskytujícím zdravotní péči balíček nebo systém připravený k použití, s největší pravděpodobností včetně softwaru, hardwaru a parametrů procesu. Výrobce by musel získat povolení nebo schválení od úřadu FDA, aby jeho výrobek mohl být používán v místě péče, což by vyžadovalo prokázání, že specifikace výrobku mohou být splněny, když je 3D tiskne koncový uživatel. Zdravotnické zařízení by bylo odpovědné za tisk výrobku v rámci povolených nebo schválených specifikací výrobce a za použití výrobku pro jeho povolené nebo schválené zamýšlené použití. |
| C) Prostředek navržený výrobcem za použití validovaného procesu: další požadavky na způsobilost zdravotnického pracovníka | Tento scénář je podobný předchozímu, s tím rozdílem, že zařízení v místě péče může projít složitějšími výrobními procesy nebo procesy po vytištění. Povolený nebo schválený prostředek by pravděpodobně měl označení, které by obsahovalo další pokyny pro koncového uživatele, a proces povolování může zahrnovat také požadavky na testování na místě a školení ze strany výrobce, aby se zdravotnickému zařízení usnadnil vhodný 3D tisk. Zařízení by také potřebovalo vyškolený personál a vhodné vybavení. |
| D) Výrobce je umístěn společně v místě péče | Tento scénář by nastal, pokud by se výrobce prostředku nacházel ve stejném zařízení v místě péče nebo co nejblíže. Výrobce by byl odpovědný za většinu nebo všechny aspekty 3D tisku, včetně využití vlastního personálu a vybavení. |
| E) Zdravotnické zařízení se stává výrobcem | Do tohoto scénáře by spadalo zařízení poskytující péči na místě, které si přeje tisknout zařízení mimo klasifikaci minimálního rizika, ale chce mít kontrolu nad vlastními operacemi. Zdravotnické zařízení by se stalo výrobcem 3D tisku, a bylo by tedy pravděpodobně odpovědné za všechny regulační požadavky a za vývoj, návrh a testování prostředků. |
Zdroje: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Otázky týkající se jednotlivých regulačních scénářů pro výrobu v místě péče zůstávají. Například není jasné, jak by se mělo vyhodnocovat nebo určovat „minimální riziko“. Měly by být za minimální riziko považovány pouze prostředky třídy I, nebo je toto určení nezávislé na klasifikaci? Považuje se za minimální riziko i použití mimo označení? V případě scénářů, které zahrnují úzkou spolupráci mezi výrobcem prostředku a zdravotnickým zařízením, jako jsou scénáře B a C, kdo přebírá právní odpovědnost v případech, kdy může dojít k poškození pacientů? Kdo zajišťuje kvalitu prostředku vzhledem k tomu, že konkrétní 3D tištěný prostředek závisí na mnoha faktorech, které se v jednotlivých zdravotnických zařízeních liší (včetně personálu, vybavení a materiálů)? Společné umístění výrobce a zdravotnického zařízení vyvolává kromě obav z odpovědnosti také otázky týkající se rozdílu mezi výrobcem a zařízením. A konečně, mnohá zdravotnická zařízení mohou být špatně připravena na splnění všech regulačních požadavků nezbytných pro výrobce prostředků, jako jsou předpisy o systému kvality.26
V širším měřítku se objeví problémy při určování, jak by měl úřad FDA nasadit své omezené zdroje pro inspekce a prosazování předpisů, zejména s tím, jak se tyto technologie rozšiřují a výroba 3D tištěných prostředků se více decentralizuje. Navíc s tím, jak tato technologie postupuje a potenciálně umožňuje vývoj léčebných postupů na míru, včetně léků a biologických produktů, se budou muset k problematice 3D tisku vyjádřit i ostatní střediska FDA. Agentura možná bude muset definovat nový regulační rámec, který zajistí bezpečnost a účinnost těchto individualizovaných výrobků.
Závěr
3D tisk je významným příslibem v oblasti zdravotní péče, zejména díky své schopnosti vyrábět vysoce individualizované výrobky v místě péče. Tento scénář však také představuje výzvu pro odpovídající dohled. S tím, jak se 3D tisk rozšiřuje, se musí přizpůsobit i regulační dohled, aby udržel krok a zajistil, že přínosy této technologie převáží nad potenciálními riziky.
Závěrečné poznámky
.