Dva nezávislí recenzenti provedli 20. července 2018 nezávislé vyhledávání v databázi PubMed s použitím vyhledávacích výrazů „cgrp“ AND „cardiovascular system“ OR „cardiovascular“ AND „system“. Toto vyhledávání vygenerovalo 1585 abstraktů, které byly nezávisle přezkoumány, a články byly vybrány na základě relevance k tomuto tématu. Rozpory mezi jednotlivými zkoušejícími byly překontrolovány a v případě potřeby projednány s třetím zkoušejícím, dokud nebylo dosaženo shody. Každý autor v případě potřeby doplnil další články do své příslušné sekce. Konečný seznam literatury byl vytvořen na základě originality a relevance k tématu tohoto přehledu.
Calcitonin gene-related peptide and CGRP receptors
CGRP, peptid s 37 aminokyselinovými zbytky, existuje u lidí ve dvou izoformách, α a βCGRP, jinak známých jako CGRP I a II. Alternativní sestřih genu CACL1 (kalcitoninový gen) produkuje, nejvýznamněji v centrálním a periferním nervovém systému, αCGRP . Transkripce genu CACLII vede ke vzniku βCGRP, který se nejhojněji vyskytuje v enterickém senzorickém systému . αCGRP a βCGRP mají u člověka > 90% homologii (liší se pouze třemi aminokyselinami) . Je proto logické, že jejich biologická aktivita je podobná. CGRP je exprimován v periferním nervovém systému v tenkých nemyelinizovaných vláknech C a na četných místech v centrálním nervovém systému . syntézu a uvolňování CGRP lze spustit aktivací přechodného receptorového potenciálu vaniloidního podrodiny 1 (TRPV1). Jeden z ligandů TRPV1, kapsaicin, byl poprvé použit k prokázání uvolňování CGRP ze senzorických neuronů . Syntéza a uvolňování CGRP jsou však zprostředkovány mnoha faktory, které jsou stále předmětem zkoumání.
CGRP působí aktivací více receptorů . Funkční receptor CGRP se skládá ze tří složek: kalcitoninu podobného receptoru (CLR), receptorového komponentního proteinu (RCP), který určuje G-protein, na který se receptor váže, a proteinu modifikujícího aktivitu receptoru 1 (RAMP1) . RCP propojuje receptor s intracelulární signální dráhou zprostředkovanou proteinem C, který zvyšuje hladinu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) . Aktualizovaná klasifikace a nomenklatura peptidů a receptorů rodiny kalcitonin/CGRP je uvedena v tabulce 1. Receptory CGRP jsou přítomny také na hladkých svalových buňkách lidských lebečních a koronárních tepen . Zůstává nejasné, zda existuje rozdíl v expresi receptorů CGRP mezi kraniálními a koronárními tepnami, ale funkční studie naznačují vyšší expresi receptorů CGRP v kraniálních tepnách. Receptorové složky CGRP byly identifikovány také v trigeminálním gangliu, mozkové kůře, hipokampu, thalamu, hypotalamu, mozkovém kmeni, míše a mozečku . CGRP tak pravděpodobně působí jak nervově, tak cévně.
Endoteliální dysfunkce a CGRP u migreniků
Byly popsány různé cévní mechanismy s cílem vysvětlit úlohu CGRP při vazodilataci periferních cévních ložisek. V buňkách hladkého svalstva většiny tkání byla pozorována přítomnost dráhy nezávislé na NO a endotelu, která vede k cévní relaxaci . CGRP má však také schopnost stimulovat produkci NO působením přes receptor umístěný na endotelu. Tato cesta relaxace závislá na endotelu vede k akumulaci cAMP a produkci NO prostřednictvím signalizace endoteliální proteinkinázy A/endoteliální NO syntázy (PKA/eNOS). Nakonec NO difunduje do přilehlých hladkých svalových buněk a aktivuje guanylátcyklázu. To nakonec vede k produkci cGMP a relaxaci cév . Úloha endotelu v patofyziologii migrény je stále předmětem diskusí. Některé studie naznačují, že migrenici mají ve srovnání s nemigreniky zhoršenou funkci arterií a endotelu . Nedávná studie naopak naznačila, že podíl endotelu na vazodilataci vyvolané CGRP nemusí být významný . Kožní mikrovaskulární citlivost na endoteliální a neendoteliální dárce včetně CGRP totiž nevykazovala žádný rozdíl mezi skupinou pacientů s migrénou ve srovnání s kontrolami . Spekuluje se, že změny na endoteliální úrovni mohou přispívat ke zvýšenému riziku (přibližně o 50 %) několika kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou ischemická a hemoragická cévní mozková příhoda, angina pectoris a infarkt myokardu, které bylo pozorováno v několika studiích, jež srovnávaly migreniky (s aurou) s nemigreniky .
Fyziologický a patologický vliv CGRP na kardiovaskulární systém
Uvolňování CGRP vyvolává relaxaci hladkých svalových buněk v důsledku zvýšení cAMP a vede k aktivaci proteinkinázy A, která fosforyluje a otevírá draslíkové kanály . V cévách působí CGRP jako mimořádně silný vazodilatátor ve srovnání s několika známými vazodilatátory, jako je histamin, prostaglandin E2 a substance P. Přesto se zdá, že CGRP nemá klíčovou roli ve fyziologické regulaci systémového krevního tlaku. Například blokování CGRP neovlivňuje systémový krevní tlak u zdravých dobrovolníků . V srdci je CGRP lokalizován v senzorických nervových vláknech a v okolí periferních tepen . Existují specifická vazebná místa pro CGRP spojená se stimulací aktivity adenylátcyklázy více koncentrovaná v síních . U potkanů i lidí bylo prokázáno, že intravenózní podání CGRP má kromě vazodilatačního účinku také pozitivní inotropní a chronotropní účinky na srdce . Za fyziologických podmínek může CGRP působit spíše na lokální úrovni, regulovat reaktivitu cév a chránit orgány před poškozením. CGRP tak může mít kardiovaskulární ochrannou roli. V patofyziologických situacích, jako je hypertenze, byla učiněna rozporuplná pozorování. U pacientů s esenciální hypertenzí byly pozorovány snížené, zvýšené i nezměněné plazmatické hladiny CGRP . Ačkoli se nezdá, že by se CGRP podílel na fyziologické regulaci krevního tlaku, má ochrannou roli před rozvojem hypertenze. Působí hlavně přímo na buňky hladkého svalstva v cévní stěně, nejvíce v mikrovaskulatuře, která je zodpovědná za většinu periferního cévního odporu, a tím i za krevní tlak .
Kromě toho CGRP podávaný intravenózně pacientům s městnavým srdečním selháním zlepšil kontraktilitu myokardu bez konzistentní změny arteriálního tlaku nebo srdeční frekvence . CGRP způsobuje příznivé účinky na fyziologickou srdeční hypertrofii a pomáhá srdci rozlišit fyziologické, cvičením vyvolané zátěže od patologických .
Kromě toho může CGRP hrát důležitou roli při zprostředkování ischemického preconditioningu, jevu, při kterém je tkáň učiněna odolnou vůči škodlivým účinkům dlouhodobé ischemie. Uvádí se, že kapsaicin, který vyvolává uvolňování CGRP ze senzorických nervů, chrání před poškozením myokardu ischémií-reperfuzí v izolovaném perfundovaném srdci potkana . Předběžná léčba CGRP po dobu 5 minut navíc vyvolává významný ochranný účinek na ischemický myokard, což se projevuje zlepšením postischemické funkce myokardu, snížením výskytu komorové arytmie a útlumem uvolňování kreatinfosfátkinázy . Některé studie také naznačují, že ochranná role CGRP proti ischemii může být způsobena navozenou vazodilatací . V případě mozkové ischemie by mohl zmenšit rozsah infarktové zóny , zatímco v případě subarachnoidálního krvácení existují důkazy, že CGRP chrání před mozkovým vazospasmem . CGRP by mohl být ochranný také v případě chronického cerebrovaskulárního onemocnění (vyvolaného bilaterální stenózou krkavice) a následného poškození neuronů a kognitivních funkcí .
Rozdíly mezi pohlavími a patofyziologie CGRP
Hladiny CGRP v plazmě jsou vyšší u žen než u mužů . Kardiovaskulární účinky CGRP, jako jsou vazodilatační a hypotenzní účinky na tepny a pozitivní inotropní účinky na myokard, jsou silně ovlivněny kolísáním hladin ženských pohlavních hormonů . Receptory pro pohlavní hormony se navíc nacházejí v trigeminovaskulárním a kardiovaskulárním systému, a proto je pravděpodobné, že existuje interakce mezi ženskými pohlavními hormony a CGRP, ale přesný mechanismus není dosud zcela objasněn . Na zvířecích modelech měly samice vyšší hladiny CGRP v dřeni a nižší expresi mRNA kódující CLR, RAMP1 a RCP v tkáních ve srovnání se samci, což naznačuje, že syntéza, exprese nebo uvolňování receptorů CGRP v trigeminovaskulárním systému mohou být regulovány kolísáním ženských pohlavních hormonů. Četné studie na zvířatech a lidech ukázaly, že cyklické kolísání ovariálních hormonů (především estrogenu) moduluje CGRP v periferním i centrálním nervovém systému . Lze se proto domnívat, že zejména ženy jsou citlivé na terapeutické účinky blokády CGRP, ale také na nežádoucí účinky. V klinické praxi by bylo užitečné zjistit, zda mají migreničky navíc vyšší kardiovaskulární riziko, pokud jsou jim k léčbě migrény předepisovány monoklonální protilátky proti CGRP. Budoucí studie by měly posoudit možné rozdíly mezi pohlavími v prospěšnosti a škodlivosti léků působících na CGRP a jeho receptor.
Blokace CGRP
Blokace systému CGRP bylo dosaženo různými molekulami: nepeptidové antagonisty CGRP známé také jako „gepanty“ (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), monoklonální protilátky proti CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) a monoklonální protilátky proti receptoru CGRP (erenumab).
Gepanty prokázaly v klinických studiích účinnost při zmírnění migrény a nezpůsobují přímou vazokonstrikci. Olcegepant však musel být podáván intravenózně vzhledem k jeho nízké perorální biologické dostupnosti . Povzbuzeni účinností blokády CGRP při léčbě migrény byly vyvinuty monoklonální protilátky schopné blokovat buď CGRP, nebo jeho receptor. Protilátky proti CGRP mají ve srovnání s antagonisty receptoru CGRP pomalejší nástup účinku, což odpovídá představě pomalejšího průniku do intersticiálního prostoru hladké svalové tkáně cév. Inhibice je patrná jeden týden po podání dávky . Navíc protilátky proti CGRP mohou vychytávat CGRP až po dobu 1,5 měsíce .
Krátkodobé účinky blokády CGRP
Kardiovaskulární bezpečnost krátkodobé blokády CGRP byla široce zkoumána jak u antagonistů CGRP, tak u monoklonálních protilátek. Na zvířecích modelech několik studií provedených s nepeptidickými antagonisty CGRP-R (olcegepant) prokázalo, že krátkodobá blokáda CGRP nemá žádný vliv na hemodynamické parametry, jako je srdeční frekvence, krevní tlak, srdeční výdej, koronární průtok nebo závažnost ischemie, byly pozorovány u různých druhů zvířat . Antagonismus CGRP je bezpečný u zdravých dobrovolníků; studie prokázala, že podávání telcagepantu v supra-terapeutické dávce nevyvolalo vazokonstrikci jak v periferním, tak v centrálním cévním řečišti u zdravých mužů . Navíc tento lék neovlivňoval dobu šlapání u pacientů se stabilní anginou pectoris .
Klinické studie jednotlivých dávek perorálního telcagepantu podávaných k akutní léčbě migrény prokázaly naprostou absenci kardiovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů s migrénou . Byly zaznamenány pouze méně závažné nežádoucí účinky (sucho v ústech, somnolence, závratě, nauzea, únava) .
Protože poločas monoklonálních protilátek je delší (21-50 dní) než poločas nepeptidických antagonistů CGRP, má blokáda CGRP delší trvání. U potkanů protilátky blokující CGRP inhibují neurogenní vazodilataci, což potvrzuje roli těchto molekul v léčbě migrény, ale nebyl pozorován žádný vliv na srdeční frekvenci a arteriální krevní tlak . Podobné výsledky byly získány při použití fremanezumabu u opic, kde byl hodnocen účinek jednorázových nebo vícenásobných (jednou týdně po dobu 14 týdnů) injekcí na kardiovaskulární parametry. V obou situacích nebyly pozorovány žádné významné modifikace EKG parametrů, srdeční frekvence a systolického krevního tlaku . V jiné studii byly zdravé ženy starší 40 let (průměrný věk 56 let) sledovány po dobu 24 týdnů po podání jedné dávky fremanezumabu v různých dávkách. Nebyly zaznamenány žádné změny parametrů EKG ani srdeční frekvence nebo krevního tlaku .
Údaje o bezpečnosti a snášenlivosti z klinických studií jsou pro monoklonální protilátky anti-CGRP pro léčbu epizodické i chronické migrény povzbudivé. Všechny dosud dokončené klinické studie fáze II a fáze III u čtyř vyvinutých monoklonálních protilátek neprokázaly žádný bezpečnostní problém týkající se kardiovaskulárního systému . Je třeba poznamenat, že pacienti přijatí do klinických studií byli mladí (věkové rozmezí 18-65 let, s průměrem přibližně 40 let) obvykle bez jakéhokoli významného kardiovaskulárního onemocnění. Proto je třeba se zvlášť zabývat bezpečnostním profilem této třídy léčiv u rizikových pacientů. Pro studium kardiovaskulárního účinku erenumabu u pacientů se stabilní anginou pectoris byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. Zkoušející hodnotili zejména vliv dávky léku (i.v. infuze 140 mg) na dobu cvičení během testu na běžeckém pásu. Nedošlo k žádnému zkrácení běžeckého testu, takže dospěli k závěru, že inhibice receptoru CGRP nezhoršuje ischemii myokardu . Jedna z hlavních výtek k této studii se týká vybrané populace, která byla složena z nemigreniků; údaje naznačují, že migrenikové jsou ohroženi kardiovaskulárními příhodami . Bezpečnost monoklonálních protilátek anti-CGRP u migreniků se tedy může lišit od bezpečnosti u běžné populace. V uvedené studii navíc většinu pacientů (80 %) tvořili muži, zatímco migréna se častěji vyskytuje u žen. Jak již bylo uvedeno dříve, pohlavní hormony ovlivňují aktivitu CGRP na cévní tonus a migreničky jsou vystaveny zvýšenému riziku infarktu myokardu , což je možná vystavuje specifické citlivosti na blokádu CGRP .
Dlouhodobé účinky blokády CGRP
Předregistrační studie jsou většinou omezeny na maximálně 6 měsíců. Vzhledem k úloze CGRP v kardiovaskulární fyziologii a v patofyziologii by tento časový rámec nemusel stačit k vyloučení účinků blokády v dlouhodobém horizontu. Existuje pouze jeden publikovaný článek o studii delší než 6 měsíců s použitím léků proti CGRP . Průběžná analýza po jednom roce otevřeného prodloužení studie s erenumabem (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) mezi 383 subjekty exponovanými v průměru 575 dní zaznamenala jeden případ úmrtí u 52letého muže s již existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory (hypertenze, hypercholesterolemie, obezita, rodinná anamnéza) a post mortem prokázanou závažnou koronární aterosklerózou a užíváním sympatomimetik. Případ přechodné ischemie myokardu vyvolané cvičením během testu na běžeckém pásu byl zmaten požitím sumatriptanu 4 h před příhodou . Vzhledem k přítomnosti matoucích faktorů nemusí tyto nežádoucí příhody souviset s léčbou. Omezením studie je však absence placebové skupiny, což ztěžuje odlišení spontánně vzniklých nežádoucích příhod od nežádoucích příhod způsobených erenumabem.
Ve všech publikovaných krátkodobých i dlouhodobých studiích nepozorovali vyšetřovatelé žádný hypertenzní účinek anti-CGRP léčiv, ani nebyly pozorovány žádné negativní účinky týkající se vzniku nebo zhoršení srdečního selhání, ačkoli tato poslední otázka nebyla konkrétně řešena, nebylo prováděno žádné specifické monitorování a není jasné, zda byl léčen některý pacient se srdečním selháním. Navíc časový rámec nemusí být dostatečný k pozorování klinického účinku remodelace orgánů.
Co se týče cerebrovaskulárního rizika léků anti-CGRP, ze všech dosud dokončených studií nevyplynuly žádné bezpečnostní problémy.
.