Důvody elektrické stimulace karotického baroreflexu pro léčbu hypertenze
Klinické studie provedené v 60. letech 20. století zpochybnily představu, že centrální resetování je důležitým mechanismem, který snižuje potlačení sympatické aktivity při chronickém zvýšení arteriálního tlaku. V tomto desetiletí byly navrženy různé lékařské přístroje, které aktivovaly karotický baroreflex elektrickou stimulací baroreceptorových aferentů se záměrem snížit arteriální tlak u pacientů s těžkou hypertenzí, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován léky (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Ačkoli výsledky těchto prvních studií postrádaly potřebnou přísnost současných klinických studií, naznačovaly, že dlouhodobá elektrická stimulace karotického baroreflexu může chronicky zmírňovat závažnost hypertenze. Navzdory těmto povzbudivým zjištěním však byl tento přístup k léčbě hypertenze opuštěn, protože technologie byla příliš hrubá na to, aby bylo možné dosáhnout spolehlivé trvalé aktivace baroreflexu a chronické antihypertenzní odpovědi, zejména při absenci nežádoucích účinků, včetně cizí svalové a nervové stimulace, bolesti a dysfonie. Navíc se jednalo také o období, kdy bylo lékařům k dispozici několik nových antihypertenziv pro léčbu hypertenze.
Od těchto prvních studií před více než 50 lety bylo k léčbě hypertenze vyvinuto množství skupin léčiv s různými účinky. Vzhledem k prokázanému úspěchu farmakologické léčby při snižování krevního tlaku a omezování souvisejících nepříznivých kardiovaskulárních účinků hypertenze by se mohlo zdát nesourodé, že došlo k obnovení zájmu o aktivaci karotického baroreflexu při léčbě hypertenze. V tomto ohledu daly podnět k pokračování současných klinických studií využívajících aktivaci karotického baroreflexu k léčbě hypertenze tři faktory. Za prvé, navzdory dostupnosti farmakologické léčby zůstává procento pacientů, kteří dosahují adekvátní kontroly krevního tlaku, nepřijatelně nízké (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Zatímco nedosažení adekvátní kontroly krevního tlaku lze z velké části vysvětlit nedostatečným využíváním adekvátní farmakoterapie a nedodržováním léčebných postupů ze strany pacientů, u některých pacientů je krevní tlak stále nekontrolovatelný i přes dodržování optimálních lékových režimů. U těchto pacientů se jedná o rezistentní hypertenzi (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Ačkoli se používají různé definice, nedávné prohlášení Americké kardiologické asociace definuje rezistentní hypertenzi takto: „krevní tlak, který zůstává nad cílovou hodnotou navzdory současnému užívání 3 antihypertenziv různých tříd léků“. „V ideálním případě by jedním ze 3 přípravků mělo být diuretikum a všechny přípravky by měly být předepsány v optimální výši dávky (Calhoun et al., 2008).“ Přestože skutečná prevalence rezistentní hypertenze není známa, není neobvyklá. V nedávné studii z velké kohorty (68 045 osob) léčených hypertoniků ze španělského registru ambulantního monitorování krevního tlaku bylo po vyloučení osob s „efektem bílého pláště“ klasifikováno ~ 8 % pacientů jako osoby se skutečnou rezistentní hypertenzí (De la Sierra et al., 2011). Pro srovnání, podle současného nejlepšího odhadu je prevalence rezistentní hypertenze v USA 9 % (Persell, 2011). U těchto pacientů tedy existuje potřeba nové možnosti léčby pro snížení krevního tlaku, jako je aktivace baroreflexu.
Druhé, současné klinické studie hodnotící účinnost a bezpečnost aktivační terapie baroreflexu (BAT) pro léčbu rezistentní hypertenze by nebyly možné bez vývoje moderní technologie zařízení pro aktivaci baroreflexu. Jak již bylo dříve podrobněji popsáno (Lohmeier et al., 2005a), tato moderní technologie překonala technická omezení, která se vyskytovala v prvních klinických studiích využívajících elektrickou stimulaci karotického baroreflexu. Při současném přístupu k aktivaci baroreflexu pomocí systému Rheos (CVRx, Inc.) jsou stimulační elektrody implantovány do perivaskulárního prostoru kolem každé karotické dutiny, a nikoli kolem karotického sinusového nervu, jak tomu bylo v některých prvních studiích. Tím se v podstatě eliminuje možnost poškození nervu karotického sinu a pravděpodobnost aktivace chemoreceptorů karotického těla, které jsou spolu s baroreceptorovými vlákny přítomny v nervu karotického sinu. Lze očekávat, že aktivace chemoreceptorových aferentů by zvýšením aktivity sympatiku a dechové frekvence omezila terapeutickou účinnost aktivace baroreflexu a zkreslila interpretaci baroreflexních odpovědí. Problémy uváděné v prvních studiích v souvislosti s cizí nervovou a svalovou stimulací byly navíc vyřešeny technologickým pokrokem v konstrukci elektrod, který umožňuje lokalizovanou stimulaci karotických baroreceptorů. Dalším omezením prvních studií byla nemožnost dosáhnout důsledné individuální kontroly úrovně a charakteristik aktivace baroreflexu, protože dodávka elektrického proudu do elektrod byla buď interně fixována, nebo byla externí kontrola nespolehlivá. U současného systému Rheos je interně implantovatelný miniaturní generátor impulzů zcela programovatelný externě pomocí radiofrekvenčního řízení. To umožňuje řízenou dodávku proudu v průběhu celého dne, včetně možnosti zajistit vlastní denní a noční vzorce aktivace baroreflexu. Další žádoucí vlastností systému Rheos je, že reakce na krevní tlak jsou závislé na dávce a snadno kontrolovatelné. A konečně, díky samotné povaze implantátu zaručuje tento přístrojový přístup k antihypertenzní léčbě compliance pacienta.
Zatřetí, nedávné dlouhodobé experimentální studie provedené na chronicky instrumentovaných zvířatech poskytly silné fyziologické zdůvodnění pro pokračování současných klinických studií k vyhodnocení účinnosti aktivace baroreflexu pro léčbu hypertenze (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Až do konce 20. století platilo dogma založené především na akutních studiích, že baroreflex je pro dlouhodobou kontrolu arteriálního tlaku nedůležitý, protože se zcela resetuje na převládající úroveň arteriálního tlaku (Cowley, 1992). Na přelomu století však byla provedena řada experimentálních pozorování na chronicky instrumentovaných zvířatech, která toto paradigma zpochybnila. Nejvýznamnější je, že tyto studie prokázaly trvalé baroreflexem zprostředkované potlačení renální sympatické nervové aktivity (RSNA) a s tím související zvýšení vylučovací funkce ledvin v experimentálních modelech hypertenze (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Jak je uvedeno níže, takové trvalé nervově zprostředkované zvýšení vylučovací funkce ledvin je v souladu s hypotézou, že přirozená aktivace baroreflexu je dlouhodobým kompenzačním mechanismem, který zmírňuje závažnost hypertenze. Konečně, a to je pro problematiku BAT ještě důležitější, několik preklinických studií využívajících systém Rheos prokázalo působivé dlouhodobé snížení arteriálního tlaku při dlouhodobé aktivaci baroreflexu (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Výsledky nedávných klinických studií a experimentálních studií, které předcházely klinickým studiím a byly během nich rozšířeny, jsou popsány níže. Experimentální studie jsou obzvláště důležité, protože umožňují pochopit základní mechanismy, které zprostředkovávají nejen chronické účinky aktivace baroreflexu na snížení krevního tlaku, ale kardiovaskulární reakce na potlačení centrálního odtoku sympatiku obecně. Dále tím, že tyto studie objasňují podmínky, za kterých lze dosáhnout optimální odezvy krevního tlaku na BAT, jsou cenné pro identifikaci pacientů s rezistentní hypertenzí, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít z BAT prospěch.
.