Aredia

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Hlavním farmakologickým účinkem přípravku Aredia je inhibice kostní resorpce. Ačkoli mechanismus antiresorpčního účinku není zcela objasněn, předpokládá se, že k tomuto účinku přispívá několik faktorů. Přípravek Aredia se adsorbuje na krystaly fosforečnanu vápenatého (hydroxyapatitu) v kosti a může přímo blokovat rozpouštění této minerální složky kosti. Studie in vitro také naznačují, že inhibice aktivity osteoklastů přispívá k inhibici kostní resorpce. Ve studiích na zvířatech v dávkách doporučených pro léčbu hyperkalcemie inhibuje Aredia kostní resorpci zřejmě bez inhibice tvorby a mineralizace kosti. Pro léčbu hyperkalcemie při malignitě má význam zjištění, že přípravek Aredia inhibuje zrychlenou kostní resorpci, která je důsledkem hyperaktivity osteoklastů vyvolané různými nádory ve studiích na zvířatech.

Farmakokinetika

Pacientům s nádorovým onemocněním (n=24), kteří měli minimální nebo žádné kostní postižení, byla podána intravenózní infuze 30, 60 nebo 90 mg přípravku Aredia během 4 hodin a 90 mg přípravku Aredia během 24 hodin (Tabulka 1).

Distribuce

Průměrná ± SD retence pamidronátu v těle byla vypočtena na 54 ± 16 % dávky za 120 hodin.

Metabolismus

Pamidronát není metabolizován a je eliminován výhradně renální exkrecí.

Vylučování

Po podání 30, 60 a 90 mg přípravku Aredia v průběhu 4 hodin a 90 mg přípravku Aredia v průběhu 24 hodin bylo celkově průměrně ± SD 46 ± 16 % léčiva vyloučeno v nezměněné formě močí během 120 hodin. Kumulativní vylučování močí bylo lineárně závislé na dávce. Průměrný ± SD eliminační poločas je 28 ± 7 hodin. Průměrná ± SD celková a renální clearance pamidronátu byla 107 ± 50 ml/min a 49 ± 28 ml/min. Rychlost eliminace z kostí nebyla stanovena.

Speciální populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu věku, pohlaví nebo rasy na farmakokinetiku pamidronátu.

Pediatrická populace

Pamidronát není označen pro použití u pediatrické populace.

Nedostatečnost ledvin

Farmakokinetika pamidronátu byla studována u pacientů s rakovinou (n=19) s normálním a různým stupněm poškození ledvin. Každý pacient dostal jednu 90 mg dávku přípravku Aredia infundovanou během 4 hodin. Bylo zjištěno, že renální clearance pamidronátu u pacientů úzce koreluje s clearance kreatininu (viz obrázek 1). U pacientů s poruchou funkce ledvin byl pozorován trend k nižšímu procentu léku vylučovaného v nezměněné formě močí. Nebylo zjištěno, že by zaznamenané nežádoucí zkušenosti souvisely se změnami renální clearance pamidronátu. Vzhledem k doporučené dávce 90 mg podávané infuzí po dobu 4 hodin se nepředpokládá nadměrná kumulace pamidronátu u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud je přípravek Aredia podáván na měsíční bázi.

Obrázek 1: Renální clearance pamidronátu v závislosti na clearance kreatininu u pacientů s normální a poruchou funkce ledvin. Čáry představují průměrnou predikční linii a 95% intervaly spolehlivosti.

Jaterní nedostatečnost

Farmakokinetika pamidronátu byla studována u pacientů s rakovinou mužského pohlaví s rizikem kostních metastáz s normální jaterní funkcí (n=6) a mírnou až středně těžkou jaterní dysfunkcí (n=7). Každý pacient dostal jednu 90 mg dávku přípravku Aredia infundovanou během 4 hodin. Přestože byl zjištěn statisticky významný rozdíl ve farmakokinetice mezi pacienty s normální a zhoršenou funkcí jater, nebyl tento rozdíl považován za klinicky relevantní. Pacienti s poruchou funkce jater vykazovali vyšší průměrné hodnoty AUC (53 %) a Cmax (29 %) a sníženou plazmatickou clearance (33 %). Pamidronát byl přesto z plazmy rychle vylučován. Hladiny léku nebyly u pacientů detekovatelné do 12 až 36 hodin po infuzi léku. Vzhledem k tomu, že se přípravek Aredia podává měsíčně, neočekává se kumulace léčiva. U pacientů s mírnou až středně závažnou abnormalitou jaterních funkcí se nedoporučují žádné změny v dávkovacím režimu přípravku Aredia. Přípravek Aredia nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Lékové interakce

Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakcích s přípravkem Aredia u lidí.

Tabulka 1: Průměrná hodnota (SD, CV%) farmakokinetických parametrů pamidronátu u pacientů s rakovinou (n=6 pro každou skupinu)

Dávka (rychlost infuze)	Maximální koncentrace (µg/ml)	Procento dávky vyloučené močí	Celková clearance (ml/min)	Renální clearance (ml/min)
30 mg (4 hod.)	0.73 (0.14, 19.1%)	43.9 (14.0,31.9%)	136 (44, 32.4%)	58 (27, 46.5%)
60 mg (4 hod.)	1,44 (0,57, 39,6%)	47,4 (47,4, 54,4%)	88 (56, 63,6%)	42 (28, 66.7%)
90 mg (4 hod.)	2,61 (0,74, 28,3%)	45,3 (25,8, 56,9%)	103 (37, 35,9%)	44 (16, 36.4%)
90 mg (24 hod.)	1,38 (1,97, 142,7%)	47,5 (10,2, 21,5%)	101 (58, 57,4%)	52 (42, 80.8%)

Po intravenózním podání radioaktivně značeného pamidronátu potkanům bylo přibližně 50-60 % sloučeniny rychle adsorbováno kostmi a pomalu vyloučeno z těla ledvinami. U potkanů, kterým byla podána bolusová injekce 10 mg/kg radioaktivně značeného přípravku Aredia, bylo přibližně 30 % sloučeniny nalezeno v játrech krátce po podání a poté bylo redistribuováno do kostí nebo vyloučeno ledvinami v průběhu 24-48 hodin. Studie na potkanech, kterým byla podána radioaktivně značená Aredia, ukázaly, že sloučenina byla rychle odstraněna z oběhu a vychytána především kostmi, játry, slezinou, zuby a tracheální chrupavkou. Radioaktivita se z většiny měkkých tkání vyloučila během 1 až 4 dnů, v játrech a slezině byla detekovatelná po dobu 1, resp. 3 měsíců a v kostech, průdušnici a zubech zůstala vysoká po dobu 6 měsíců po podání dávky. K vychytávání v kostech docházelo přednostně v oblastech s vysokým kostním obratem. Terminální fáze eliminačního poločasu v kostech byla odhadnuta na přibližně 300 dní.

Farmakodynamika

Byl zaznamenán pokles hladin fosfátu v séru po podání přípravku Aredia, pravděpodobně z důvodu sníženého uvolňování fosfátu z kostí a zvýšeného vylučování ledvinami, protože hladiny parathormonu, které jsou obvykle potlačeny při hyperkalcemii spojené s malignitou, se vrací k normálu. Fosfátová terapie byla podána u 30 % pacientů v reakci na pokles sérových hladin fosfátů. Hladiny fosfátů se obvykle vrátily k normálu během 7-10 dnů.

Poměry vápník/kreatinin v moči a hydroxyprolin/kreatinin v moči se snížily a obvykle se po léčbě přípravkem Aredia vrátily k normálu nebo pod něj. Tyto změny se objevují během prvního týdne po léčbě, stejně jako pokles sérových hladin vápníku, a odpovídají antiresorpčnímu farmakologickému účinku.

Hyperkalcemie při malignitě

Osteoklastická hyperaktivita vedoucí k nadměrné kostní resorpci je základním patofyziologickým rozvratem při metastatickém kostním onemocnění a hyperkalcemii při malignitě. Nadměrné uvolňování vápníku do krve při resorpci kostí má za následek polyurii a gastrointestinální poruchy s postupnou dehydratací a poklesem glomerulární filtrace. To má následně za následek zvýšenou renální resorpci vápníku, čímž vzniká cyklus zhoršující se systémové hyperkalcemie. Korekce nadměrné kostní resorpce a adekvátní podávání tekutin ke korekci objemového deficitu jsou proto pro léčbu hyperkalcemie nezbytné.

Většina případů hyperkalcemie spojené s malignitou se vyskytuje u pacientů, kteří mají karcinom prsu; dlaždicobuněčné nádory plic nebo hlavy a krku; karcinom ledvin a některé hematologické malignity, jako je mnohočetný myelom a některé typy lymfomů. Několik méně častých malignit, včetně nádorů produkujících vazoaktivní střevní peptidy a cholangiokarcinomu, má vysoký výskyt hyperkalcemie jako metabolické komplikace. Pacienty, kteří mají hyperkalcémii z malignity, lze obecně rozdělit do dvou skupin podle příslušného patofyziologického mechanismu.

Při humorální hyperkalcémii dochází k aktivaci osteoklastů a stimulaci kostní resorpce pomocí faktorů, jako je protein související s parathormonem, které jsou produkovány nádorem a cirkulují systémově. Humorální hyperkalcemie se obvykle vyskytuje u dlaždicobuněčných malignit plic nebo hlavy a krku nebo u genitourinárních nádorů, jako je renální karcinom nebo karcinom vaječníků. Skeletální metastázy mohou u těchto pacientů chybět nebo být minimální.

Rozsáhlá invaze nádorových buněk do kostí může rovněž vést k hyperkalcemii v důsledku lokálních nádorových produktů, které stimulují kostní resorpci osteoklasty. Mezi nádory běžně spojené s lokálně zprostředkovanou hyperkalcemií patří karcinom prsu a mnohočetný myelom.

Hladina celkového sérového vápníku u pacientů, kteří mají hyperkalcemii z malignity, nemusí odrážet závažnost hyperkalcemie, protože je běžně přítomna současná hypoalbuminemie. V ideálním případě by se k diagnostice a sledování hyperkalcemických stavů měly používat hladiny ionizovaného vápníku, které však v mnoha klinických situacích nejsou běžně nebo rychle dostupné. Proto se místo měření ionizovaného vápníku často používá úprava hodnoty celkového sérového vápníku o rozdíly v hladinách albuminu; pro tento typ výpočtu se používá několik nomogramů (viz Dávkování a způsob podání).

Klinické studie

V jedné dvojitě zaslepené klinické studii bylo zařazeno 52 pacientů s hyperkalcémií způsobenou malignitou, kteří dostávali 30 mg, 60 mg nebo 90 mg přípravku Aredia ve formě jednorázové 24hodinové intravenózní infuze, pokud jejich korigovaná hladina vápníku v séru byla ≥ 12. V případě, že hladina vápníku v séru byla vyšší než 0,5 %, byla tato hodnota snížena na 0,5 %.0 mg/dl po 48 hodinách hydratace fyziologickým roztokem.

Průměrná výchozí hodnota korigovaného sérového vápníku pro skupiny 30 mg, 60 mg a 90 mg byla 13,8 mg/dl, 13,8 mg/dl a 13,3 mg/dl.

U většiny pacientů (64 %) došlo do 24 hodin po zahájení léčby k poklesu albuminem korigované hladiny sérového vápníku. Průměrné hladiny vápníku korigovaného albuminem v séru ve dnech 2-7 po zahájení léčby přípravkem Aredia byly významně sníženy oproti výchozí hodnotě ve všech třech dávkovacích skupinách. V důsledku toho mělo 7 dní po zahájení léčby přípravkem Aredia 40 %, 61 % a 100 % pacientů, kteří dostávali 30 mg, 60 mg a 90 mg přípravku Aredia, normální korigované hladiny vápníku v séru. Mnoho pacientů (33-53 %) ve skupinách s dávkou 60 mg a 90 mg mělo ve 14. dni nadále normální korigované hladiny vápníku v séru nebo částečnou odpověď ( ≥ 15% pokles korigovaného sérového vápníku oproti výchozí hodnotě).

V druhé dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii mělo 65 pacientů s rakovinou, kteří měli korigované hladiny vápníku v séru ≥ 12 mg.0 mg/dl po nejméně 24hodinové hydrataci fyziologickým roztokem, byli randomizováni k podání buď 60 mg přípravku Aredia ve formě jednorázové 24hodinové intravenózní infuze, nebo 7,5 mg/kg etidronátu disodného ve formě dvouhodinové intravenózní infuze denně po dobu 3 dnů. Třicet pacientů bylo randomizováno k podávání přípravku Aredia a 35 k podávání etidronátu disodného.

Průměrné hodnoty sérového vápníku korigované na základní linii pro skupiny s 60 mg přípravku Aredia a etidronátu disodného byly 14.6 mg/dl a 13,8 mg/dl.

Do 7. dne mělo 70 % pacientů ve skupině s přípravkem Aredia a 41 % pacientů ve skupině s etidronátem disodným normální korigované sérové hladiny vápníku (P < 0,05). Pokud byli zahrnuti i pacienti s částečnou odpovědí ( ≥ 15% pokles sérového vápníku oproti výchozí hodnotě), byla míra odpovědi 97 % ve skupině Aredia a 65 % ve skupině s etidronátem disodným (P < 0,01). Průměrná hodnota korigovaného sérového vápníku u skupin s přípravkem Aredia a etidronát disodný se 7. den snížila z výchozích hodnot na 10,4, resp. 11,2 mg/dl. Ve 14. den mělo 43 % pacientů ve skupině Aredia a 18 % pacientů ve skupině s etidronátem disodným stále normální korigované hladiny vápníku v séru nebo udržení částečné odpovědi. U respondérů ve skupinách Aredia a etidronát disodný byl medián trvání odpovědi podobný (7, resp. 5 dní). Časový průběh účinku na korigovaný sérový vápník je shrnut v následující tabulce.

Změna korigovaného sérového vápníku podle času od zahájení léčby

Čas (hod)	Průměrná změna oproti výchozímu stavu korigovaného sérového vápníku (mg/dl)
	Aredia®	Etidronát disodný	P-.Hodnota1
Výchozí hodnota	14.6	13.8
24	-0.3	-0.5
48	-1.5	-1.1
72	-2.6	-2.0
96	-3.5	-2.0	< 0.01
168	-4.1	-2.5	< 0.01
1 Srovnání léčebných skupin

Ve třetí multicentrické, randomizované, paralelní dvojitě zaslepené studii byla zařazena skupina 69 onkologických pacientů s hyperkalcemií, kteří dostávali 60 mg přípravku Aredia ve formě 4 nebo 24hodinové infuze, která byla srovnávána se skupinou léčenou fyziologickým roztokem. Do této studie mohli být zařazeni pacienti, kteří měli po 24 hodinách hydratace fyziologickým roztokem korigovanou hladinu sérového vápníku ≥ 12,0 mg/dl.

Průměrné základní korigované hladiny sérového vápníku pro 4hodinovou infuzi přípravku Aredia 60 mg, 24hodinovou infuzi přípravku Aredia 60 mg a infuzi s fyziologickým roztokem byly 14 %.2 mg/dl, 13,7 mg/dl a 13,7 mg/dl.

Do 7. dne po zahájení léčby mělo 78 %, 61 % a 22 % pacientů normální korigované hladiny vápníku v séru pro 60-mg 4hodinovou infuzi, 60-mg 24hodinovou infuzi a infuzi fyziologického roztoku. Ve 14. dni mělo 39 % pacientů ve skupině s přípravkem Aredia 60 mg ve 4hodinové infuzi a 26 % pacientů ve skupině s přípravkem Aredia 60 mg ve 24hodinové infuzi normální korigované sérové hladiny vápníku nebo udržení částečné odpovědi.

U respondérů byl medián trvání kompletní odpovědi 4 dny a 6 dní.5 dní pro přípravek Aredia 60 mg ve 4hodinové infuzi a přípravek Aredia 60 mg ve 24hodinové infuzi.

Ve všech třech studiích měli pacienti léčení přípravkem Aredia podobnou míru odpovědi v přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz. Současné podávání furosemidu neovlivnilo míru odpovědi.

Třiceti dvěma pacientům, kteří měli recidivující nebo refrakterní hyperkalcemii při malignitě, byla podána druhá dávka 60 mg přípravku Aredia v průběhu 4 nebo 24 hodin. Z nich 41 % vykázalo úplnou odpověď a 16 % částečnou odpověď na retreatment, přičemž u těchto respondentů došlo 7 dní po retreatmentu k poklesu průměrné korigované hladiny vápníku v séru přibližně o 3 mg/dl.

Ve čtvrté multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii dostalo 103 pacientů s nádorovým onemocněním a hyperkalcemií (korigovaný sérový vápník ≥ 12,0 mg/dl) 90 mg přípravku Aredia ve formě 2hodinové infuze. Průměrná výchozí hodnota korigovaného sérového vápníku byla 14,0 mg/dl. Pacienti nemuseli před podáním léku dostat intravenózní hydrataci, ale všechny subjekty dostaly současně s infuzí pamidronátu nejméně 500 ml intravenózní hydratace fyziologickým roztokem. Desátý den po infuzi léku mělo 70 % pacientů normální korigovanou hladinu sérového vápníku ( < 10,8 mg/dl).

Pagetova choroba

Pagetova choroba kostí (osteitis deformans) je idiopatické onemocnění charakterizované chronickými, ložiskovými oblastmi kostní destrukce komplikovanými současnou nadměrnou kostní reparací, postihující jednu nebo více kostí. Výsledkem těchto změn jsou zesílené, ale oslabené kosti, které se mohou při zátěži zlomit nebo ohnout. Příznaky a symptomy mohou být bolest kostí, deformace, zlomeniny, neurologické poruchy vyplývající ze zachycení lebečních a míšních nervů a z útlaku míchy a mozkového kmene, zvýšený srdeční výdej do postižené kosti, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru (což odráží zvýšenou tvorbu kosti) a/nebo vylučování hydroxyprolinu močí (což odráží zvýšenou resorpci kosti).

Klinické studie

V jedné dvojitě zaslepené klinické studii bylo zařazeno 64 pacientů se středně těžkou až těžkou Pagetovou chorobou kostí, kteří dostávali 5 mg, 15 mg nebo 30 mg přípravku Aredia v jedné 4hodinové infuzi ve 3 po sobě následujících dnech, v celkových dávkách 15 mg, 45 mg a 90 mg přípravku Aredia.

Průměrné výchozí hladiny alkalické fosfatázy v séru byly 1 409 U/l, 983 U/l a 1 085 U/l a průměrné výchozí poměry hydroxyprolin/kreatinin v moči byly 0,25, 0,19 a 0,19 pro skupiny s dávkami 15 mg, 45 mg a 90 mg.

Vliv přípravku Aredia na poměr alkalické fosfatázy v séru (SAP) a hydroxyprolinu v moči ke kreatininu (UOHP/C) je shrnut v následující tabulce.

Procento pacientů s významným % snížením SAP a UOHP/C

SAP				UOHP/C
%. Snížení	15 mg	45 mg	90 mg	15 mg	45 mg	90 mg
≥ 50	26	33	60	15	47	72
≥ 30	40	65	83	35	57	85

Medián maximálního procentuálního poklesu od výchozí hodnoty poměru alkalické fosfatázy v séru a hydroxyprolinu/kreatininu v moči byl 25 %, 41 % a 57 %, respektive 25 %, 47 % a 61 % pro skupiny 15 mg, 45 mg a 90 mg. Medián doby do dosažení odpovědi ( ≥ 50% pokles) pro sérovou alkalickou fosfatázu byl přibližně 1 měsíc pro skupinu 90 mg a doba trvání odpovědi se pohybovala od 1 do 372 dnů.

Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami ani statisticky významné změny oproti výchozímu stavu pro odpověď na bolest kostí, mobilitu a celkové hodnocení ve skupinách 45 mg a 90 mg. U některých pacientů ve skupině 90 mg došlo ke zlepšení radiologických lézí.

Pětadvacet pacientů, kteří měli Pagetovu chorobu, bylo přeléčeno 90 mg přípravku Aredia. U 44 % z nich došlo po léčbě k ≥ 50% poklesu alkalické fosfatázy v séru oproti výchozí hodnotě a u 39 % došlo po léčbě k ≥ 50% poklesu poměru hydroxyprolinu a kreatininu v moči oproti výchozí hodnotě.

Osteolytické kostní metastázy karcinomu prsu a osteolytické léze mnohočetného myelomu

Osteolytické kostní metastázy se běžně vyskytují u pacientů s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu. Tyto nádory vykazují jev známý jako osteotropismus, což znamená, že mají mimořádnou afinitu ke kosti. Distribuce osteolytických kostních metastáz u těchto nádorů je převážně v axiálním skeletu, zejména v páteři, pánvi a žebrech, spíše než v apendikulárním skeletu, i když léze v proximálním femuru a humeru nejsou vzácné. Toto rozložení je podobné červené kostní dřeni, v níž pomalý průtok krve pravděpodobně napomáhá uchycení metastatických buněk. Poměr povrchu k objemu trabekulární kosti je mnohem vyšší než u kortikální kosti, a proto mají chorobné procesy tendenci probíhat floridněji v trabekulární kosti než v místech kortikální tkáně.

Tyto kostní změny mohou vést k tomu, že pacienti mají známky osteolytické destrukce skeletu vedoucí k silným bolestem kostí, které vyžadují buď radioterapii, nebo narkotická analgetika (nebo obojí) k symptomatické úlevě. Tyto změny také způsobují patologické zlomeniny kostí v axiálním i apendikulárním skeletu. Zlomeniny axiálního skeletu těl obratlů mohou vést k útlaku míchy nebo kolapsu obratlového těla s významnými neurologickými komplikacemi. U pacientů se také může vyskytnout epizoda(y) hyperkalcemie.

Klinické studie

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii bylo zařazeno 392 pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem, kteří dostávali přípravek Aredia nebo placebo navíc k základní antimyelomové léčbě, aby se zjistil vliv přípravku Aredia na výskyt příhod souvisejících se skeletem (SRE). SRE byly definovány jako případy patologických zlomenin, radioterapie kostí, chirurgického zákroku na kostech a komprese míchy. Pacienti dostávali buď 90 mg přípravku Aredia, nebo placebo ve formě měsíční 4hodinové intravenózní infuze po dobu 9 měsíců. Z 392 pacientů bylo 377 hodnoceno z hlediska účinnosti (196 pacientů dostávalo přípravek Aredia, 181 placebo). Podíl pacientů, u nichž se vyvinul jakýkoli SRE, byl významně nižší ve skupině s přípravkem Aredia (24 % vs 41 %, PO.001) a průměrná míra skeletální morbidity (#SRE/rok) byla významně nižší u pacientů s přípravkem Aredia než u pacientů s placebem (průměr: 1,1 vs 2,1, P < .02). Doba do výskytu první SRE, patologické zlomeniny a ozáření kosti byla ve skupině pacientů s přípravkem Aredia významně delší (P=,001, .006, resp. .046). Kromě toho méně pacientů se skupinou Aredia utrpělo jakoukoli patologickou zlomeninu (17 % oproti 30 %, P=,004) nebo potřebovalo ozařování kostí (14 % oproti 22 %, P=,049).

Kromě toho došlo při posledním měření ke snížení skóre bolesti oproti výchozímu stavu u těch pacientů se skupinou Aredia, kteří měli na počátku bolesti (P=,026), ale ne u skupiny s placebem. Při posledním měření bylo ve skupině s placebem pozorováno zhoršení oproti výchozímu stavu u proměnné Spitzerova kvalita života (P < .001) a stav výkonnosti podle ECOG (P < .011), zatímco u pacientů léčených přípravkem Aredia nebylo pozorováno žádné významné zhoršení těchto parametrů oproti výchozímu stavu.*

Po 21 měsících zůstal podíl pacientů, u kterých se vyskytla jakákoli skeletální příhoda, ve skupině s přípravkem Aredia významně nižší než ve skupině s placebem (P=.015). Kromě toho byla průměrná míra skeletální morbidity (#SRE/rok) 1,3 oproti 2,2 u pacientů s přípravkem Aredia oproti pacientům s placebem (P=,008) a doba do první SRE byla významně delší ve skupině Aredia oproti placebu (P=,016). Méně pacientů se skupinou Aredia trpělo patologickými zlomeninami obratlů (16 % vs 27 %, P=,005). Přežití všech pacientů se mezi léčebnými skupinami nelišilo.

Dvě dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie porovnávaly bezpečnost a účinnost 90 mg přípravku Aredia podávaného infuzí po dobu 2 hodin každé 3 až 4 týdny po dobu 24 měsíců s placebem v prevenci SRE u pacientek s karcinomem prsu s osteolytickými kostními metastázami, které měly jednu nebo více převážně lytických metastáz o průměru nejméně 1 cm: jedna u pacientek léčených antiemeoplastickou chemoterapií a druhá u pacientek léčených hormonální antineoplastickou léčbou při vstupu do studie.

382 pacientů léčených chemoterapií bylo randomizováno, 185 k přípravku Aredia a 197 k placebu. Randomizováno bylo 372 pacientů dostávajících hormonální léčbu, 182 pacientů dostávalo přípravek Aredia a 190 pacientů placebo. U všech pacientů kromě tří bylo možné vyhodnotit účinnost. Pacienti byli sledováni po dobu 24 měsíců léčby nebo do ukončení studie. Medián délky sledování byl 13 měsíců u pacientů užívajících chemoterapii a 17 měsíců u pacientů užívajících hormonální léčbu. Dvacet pět procent pacientů ve studii s chemoterapií a 37 % pacientů ve studii s hormonální terapií dostávalo přípravek Aredia po dobu 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

.

	Pacientky s karcinomem prsu Podstupující chemoterapii						Pacientky s karcinomem prsu Podstupující hormonální terapii
	Jakákoli SRE		Ozařování		Zlomeniny		Jakákoli SRE		Ozařování		Zlomeniny
	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P
N	185	195	185	195	185	195	182	189	182	189	182	189
Míra nemocnosti kostry (#SRE/rok) Střední	2.5	3.7	0.8	1.3	1.6	2.2	2.4	3.6	0,6	1,2	1,6	2,2
P-hodnota	< .001		< .001†		.018*		.021		.013†		.040†
Podíl pacientů, kteří mají SRE	46%	65%	28%	45%	.	36%	49%	55%	63%	31%	40%	45%	55%
P-Hodnota	< .001		< .001†		.014†		.094		.058†		.054†
Medián doby do SRE (měsíce)	13,9	7,0	NR**	14.2	25,8	13,3	10,9	7,4	NR**	23,4	20,6	12.8
P-Value	< .001		< .001†		.009†		.118		.016†		.113†
†Zlomeniny a ozáření kostí byly dva z několika sekundárních koncových bodů. Statistická významnost těchto analýz může být nadhodnocena, protože bylo provedeno mnoho analýz. **NR = nebylo dosaženo.

Odezva kostních lézí byla hodnocena radiograficky na začátku a po 3, 6 a 12 měsících. Míra kompletní + částečné odpovědi byla 33 % u pacientů s přípravkem Aredia a 18 % u pacientů s placebem léčených chemoterapií (P=,001). U pacientů léčených hormonálně nebyl mezi přípravkem Aredia a placebem pozorován žádný rozdíl.

Bolest a analgetické skóre, stav výkonnosti podle ECOG a Spitzerův index kvality života byly měřeny na začátku a pravidelně v průběhu studií. Změny od výchozího stavu do posledního provedeného měření jsou uvedeny v následující tabulce:

Střední změna (Δ) od výchozího stavu při posledním měření

.

	Pacientky s rakovinou prsu Podstupující chemoterapii					Pacientky s rakovinou prsu Podstupující hormonální léčbu
	Aredia®		Placebo		A vs P	Aredia®		Placebo		A vs P
	N	Střední Δ	N	Střední Δ	P-Value*	N	Mean Δ	N	Mean Δ	P-Value*
Pain Score	175	+0.93	183	+1.69	.050	173	+0.50	179	+1,60	,007
Analgetické skóre	175	+0,74	183	+1,55	,009	173	+0.90	179	+2,28	< .001
ECOG PS	178	+0,81	186	+1,19	.002	175	+0.95	182	+0,90	.773
Spitzer QOL	177	-1,76	185	-2,21	.103	173	-1.86	181	-2,05	,409
Snížení bolesti, analgetického skóre a ECOG PS a zvýšení Spitzerovy QOL naznačuje zlepšení oproti výchozímu stavu. *Statistická významnost analýz těchto sekundárních koncových ukazatelů bolesti, kvality života a stavu výkonnosti ve všech třech studiích může být nadhodnocena, protože bylo provedeno mnoho analýz.

Toxikologie zvířat

U potkanů i psů byla nefropatie spojena s intravenózním (bolusovým a infuzním) podáním pamidronátu.

U psů byly provedeny dvě 7denní intravenózní infuzní studie, ve kterých byl pamidronát podáván po dobu 1, 4 nebo 24 hodin v dávkách 1-20 mg/kg po dobu až 7 dnů. V první studii byla sloučenina dobře snášena v dávce 3 mg/kg (1,7násobek nejvyšší doporučené dávky pro člověka pro jednorázovou intravenózní infuzi) při podávání po dobu 4 nebo 24 hodin, ale při infuzi 3 mg/kg po dobu 1 hodiny a při dávkách ≥ 10 mg/kg se objevily renální nálezy, jako je zvýšená hladina BUN a kreatininu a renální tubulární nekróza. Ve druhé studii byla u 1 muže pozorována mírná renální tubulární nekróza při dávce 1 mg/kg podávané po dobu 4 hodin. Další nálezy zahrnovaly zvýšené hladiny BUN u několika léčených zvířat a dilataci a/nebo zánět ledvinných tubulů při ≥ 1 mg/kg po každé době infuze.

Pamidronát byl podáván potkanům v dávkách 2, 6 a 20 mg/kg a psům v dávkách 2, 4, 6 a 20 mg/kg jako 1hodinová infuze jednou týdně po dobu 3 měsíců, po níž následovalo 1měsíční období zotavení. U potkanů byla nefrotoxicita pozorována při dávkách ≥ 6 mg/kg a zahrnovala zvýšení hladin BUN a kreatininu a tubulární degeneraci a nekrózu. Tyto nálezy byly přítomny i při dávce 20 mg/kg na konci období zotavení. U psů došlo k moribunditě/úmrtí a renální toxicitě při dávce 20 mg/kg, stejně jako k nálezu zvýšených hladin BUN a kreatininu v ledvinách při dávce ≥ 6 mg/kg a renální tubulární degeneraci při dávce ≥ 4 mg/kg. Změny na ledvinách byly částečně reverzibilní při dávce 6 mg/kg. V obou studiích byla za úroveň dávky, která nevyvolala žádné nežádoucí účinky na ledviny, považována dávka 2 mg/kg (1,1 x HRHD pro jednorázovou intravenózní infuzi).

.