Cold-Agglutinin-Krankheit

Tabelle I

Test	Interpretation bei CAD
Komplettes Blutbild mit peripherer Abstrichuntersuchung	Agglutination vorhanden
Indirektes Bilirubin	Erhöht
LDH (Laktatdehydrogenase)	Erhöht
DAT (direkter AntiGlobulintest) für Anti-C3d (Antikörper gegen Komplementprotein C3d)	Vorhanden
Haptoglobin	Erhöht
Kälteagglutinin-Titer	Vorhanden
C3, C4, CH50	Erniedrigt

Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sind hilfreich, um die Diagnose einer Kälteagglutininkrankheit zu stellen oder auszuschließen?

Bei Patienten mit Atemwegsbeschwerden sollte ein Röntgenbild des Brustkorbs angefertigt werden, da die Kälteagglutininkrankheit sekundär zu einer Mykoplasma-Pneumonie auftreten kann. Außerdem sollte ein Ultraschall des Abdomens durchgeführt werden, um eine Hepatosplenomegalie festzustellen.

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten, wenn Sie feststellen, dass der Patient an der Kälteagglutininkrankheit leidet?

Die erste Behandlungsempfehlung lautet, Kälteexposition zu vermeiden. Wenn die KHK auf eine Infektion oder eine lymphoproliferative Störung zurückzuführen ist, muss die zugrunde liegende Ursache behandelt werden. In Fällen mit schwerer Anämie kann eine Transfusionsunterstützung erforderlich sein (siehe „Blutbankbefunde“ oben).

Weitere definitive Therapien?

Die Steroide sprechen bei KAD kaum an und die Splenektomie nicht. Die Behandlung hängt davon ab, ob der Patient an einer postinfektiösen Form der Krankheit leidet, die möglicherweise selbst begrenzt ist, oder ob es sich um eine echte KHK handelt.

In jüngster Zeit wurden ermutigende Ergebnisse mit dem Einsatz von Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Fludarabin erzielt.

Die Gesamtansprechraten, definiert als das Erreichen von mindestens Transfusionsunabhängigkeit, liegen für die Monotherapie und die Kombinationstherapie bei 54 % bzw. 76 %.

Gelegentlich kann auch eine Apherese hilfreich sein, da IgM ein überwiegend intravaskuläres Protein ist.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu verringern?

Die Behandlung der zugrunde liegenden Infektionen ist wichtig, nicht nur bei der Behandlung der postinfektiösen Kälteagglutininkrankheit, sondern auch bei der KHK.

Es ist bekannt, dass die Hämolyse bei 75 % der KHK-Patienten während einer infektiösen Episode zunimmt, was vermutlich auf einen Anstieg der Komplementkonzentration während der Akutphase zurückzuführen ist. Die Vermeidung von Erkältungen als Präventivmaßnahme sollte allen Patienten nahegelegt werden, hat sich jedoch nicht als wirksam erwiesen.

Was sollten Sie dem Patienten und seiner Familie über die Prognose sagen?

Die Gesamtprognose der idiopathischen KHK ist gut mit einer mittleren Überlebenszeit von 12,5 Jahren ab Beginn der klinischen Erkrankung. Das Ansprechen auf die Behandlung hat sich in letzter Zeit durch den Einsatz von Rituximab verbessert. Bei der Monotherapie mit Rituximab wurde eine mittlere Dauer des Ansprechens von 11 Monaten festgestellt. Bei der Kombinationstherapie mit Rituximab/Fludarabin liegt die mittlere Dauer des Ansprechens bei über 66 Monaten, allerdings mit erheblichen hämatologischen Toxizitäten.

Patienten mit CAD aufgrund einer zugrunde liegenden indolenten lymphoproliferativen Störung haben eine seltene, aber mögliche Chance, ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom zu entwickeln (in der Größenordnung von 3 bis 4 % insgesamt).

„Was wäre wenn“-Szenarien.

Was ist, wenn kein IgM nachgewiesen wird?

IgG und IgA (Immunglobulin A und G ) sind selten mit der Kälteagglutininkrankheit assoziiert, aber es wurden Fälle dokumentiert. In weiteren Fällen wurde berichtet, dass IgM (Immunglobulin M) in der Proteinelektrophorese nicht nachgewiesen werden konnte, wohl aber in der Immunofixierung. Alternativ kann ein Kappa:Lambda-Verhältnis überprüft werden, da über 90 % der Fälle von CAD ein Kappa:Lambda-Verhältnis von mehr als 1:3,5 aufweisen.

Ein Patient mit CAD entwickelt plötzlich eine Verschlechterung seiner hämolytischen Anämie im Zusammenhang mit einer Lungenentzündung. Was ist als Erstes zu tun?

Die Behandlung der Infektion mit Antibiotika, falls erforderlich, sollte sofort eingeleitet werden. Die weitere Behandlung der Anämie mit Transfusionen kann je nach dem Grad der Anämie erfolgen. Rituximab sollte jedoch nicht sofort eingesetzt werden, da es sich um einen CAD-Schub im Rahmen einer Infektion handelt.

Pathophysiologie

IgM-Antikörper (Ab) werden entweder als polyklonale Reaktion auf eine Infektion oder als monoklonale Antikörper in Verbindung mit einer zugrunde liegenden lymphoproliferativen Störung gebildet. Der IgM-Antikörper ist entweder gegen verzweigte oder unverzweigte Kohlenhydratantigene auf der Erythrozytenoberfläche gerichtet. Bei CAD stammt das IgM-Antikörper am häufigsten von leichten Kappa-Ketten, ist spezifisch für Anti-I und wird durch das Segment VH 4-34 des Gens für schwere Ketten kodiert.

Aufgrund seiner Größe kann IgM mehrere Antigene (Ag) auf roten Blutkörperchen binden und dadurch eine Agglutination verursachen. Die IgM-Bindung erfolgt in den peripheren Bereichen des Körpers, wo die Temperatur niedriger ist. Der Ab-Ag-Komplex führt dann zur Bindung von C3b an die Erythrozytenoberfläche. Wenn die Erythrozyten in den zentralen Kreislauf zurückkehren, steigt die Temperatur und das IgM-AB löst sich ab. C3b bleibt jedoch gebunden und führt zur Zerstörung der Erythrozyten (RBC) durch das retikuloendotheliale System, insbesondere in der Leber. Bei Erythrozyten, die nicht zerstört werden, wird das C3b weiter in C3c und C3d gespalten. Diese Bildung von C3d wird durch den direkten Antikörpertest nachgewiesen.

Die Kälteagglutinin-Aktivität wird durch die thermische Amplitude bestimmt, d. h. den Temperaturbereich, in dem die Agglutination auftritt. Der obere Schwellenwert dieser Temperatur ist die wichtigste Information für die Pathogenität.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, die Kälteagglutininkrankheit zu diagnostizieren?

Akrozyanose bei Kälteeinwirkung ist ein eindeutiges Begleitsymptom, während Kurzatmigkeit und Fieber Symptome in Fällen einer postinfektiösen Kälteagglutininkrankheit sein können. Anzeichen und Symptome einer Anämie oder Hämolyse wie Kurzatmigkeit, Gelbsucht und dunkel gefärbter Urin können ebenfalls vorhanden sein.

Welche weiteren Laboruntersuchungen können angeordnet werden?

Eine Knochenmarksbiopsie sollte durchgeführt werden, um eine zugrunde liegende lymphoproliferative Störung auszuschließen.

Außerdem sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden, um ein zugrunde liegendes indolentes Lymphom auszuschließen:

• Serum-Protein-Elektrophorese

• Serum-Immunofixierung zur monoklonalen versus polyklonalen Differenzierung

• Kappa:Lambda-Verhältnisse

Was ist der Beweis?

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Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. „Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients“. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

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