Behandlung / Management
Die Grundprinzipien des Managements kritisch kranker Patienten konzentrieren sich nach wie vor auf die Erstversorgung von Atemwegen, Atmung und Kreislauf. Bei Patienten mit sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen von Toxizität ist eine endotracheale Intubation in Betracht zu ziehen, da das Risiko einer raschen hämodynamischen Verschlechterung besteht – einige befürworten die vorherige Verabreichung von Atropin, um die vagal vermittelte Hypotonie und Bradykardie während der Laryngoskopie auszugleichen.
Wenn keine rasche Verschlechterung erkennbar ist, sollte der Patient dennoch kontinuierlich kardial überwacht und intensivmedizinisch betreut werden. Die Anamnese sollte sich auf die zugrundeliegenden medizinischen Bedingungen, die Art der eingenommenen Formulierung (sofortige oder verzögerte Freisetzung), Begleitstoffe und den Zeitpunkt der Einnahme konzentrieren. Erstellen Sie ein EKG, um Erregungsleitungsanomalien festzustellen. Atropin ist bei schwerer CCB-Toxizität meist unwirksam.
Bei der anfänglichen Wiederbelebung intravenöse kristalloide Flüssigkeiten verwenden, dabei aber das Risiko einer Flüssigkeitsüberlastung bei medikamenteninduziertem inotropem Versagen nicht aus den Augen verlieren. Daher kann eine dynamische Bewertung der Flüssigkeitsreaktion anhand der Pulsdruck- oder Schlagvolumenschwankungen sinnvoll sein.
Schließlich sollte frühzeitig ein medizinischer Toxikologe oder eine Giftnotrufzentrale konsultiert werden. Eine kardiologische Konsultation ist ebenfalls ratsam, da bei einer schweren Überdosierung wahrscheinlich ein transvenöser Schrittmacher oder eine intraaortale Ballonpumpe eingesetzt werden muss.
Konventionelle Dekontaminationsmaßnahmen wie Alkalisierung des Urins, Hämodialyse oder Hämofiltration sind bei CCB-Toxizität aufgrund des großen Verteilungsvolumens und der lipophilen Natur unwirksam. Bei Präparaten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist die Spülung des gesamten Darms die wichtigste Eliminationsmaßnahme.
Gastrointestinale Entgiftung
Der Nutzen der gastrointestinalen Entgiftung bei Patienten mit Frühintervention ist umstritten. Sie sollte keinen Vorrang vor der Wiederbelebung haben und bei instabilen Patienten vermieden werden.
Aktivkohle in einer Dosis von 1 g/kg innerhalb von 1 bis 2 Stunden verabreichen, um einen maximalen Nutzen zu erzielen. In einer Studie an Freiwilligen verringerte die Verabreichung von Aktivkohle 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Resorption um 49 % im Vergleich zu den Kontrollen. Die bevorzugte Methode zur Dekontaminierung ist die Darmspülung (Whole Bowel Irrigation, WBI). Bei der Einnahme großer Mengen von Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollte die Verwendung von Aktivkohle für bis zu 4 Stunden und/oder WBI in Betracht gezogen werden. Aktivkohle kann weiterhin in einer Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 bis 4 Stunden verabreicht werden, sofern Darmgeräusche vorhanden sind und keine Anzeichen einer Obstruktion oder Perforation vorliegen.
Pharmakologische Therapien
Kalzium
Der Grundgedanke hinter der Verabreichung von Kalzium ist, dass eine erhöhte extrazelluläre Konzentration den Kalziumeinstrom über nicht blockierte Kalziumkanäle vom Typ L fördert. Die Reaktionen sind jedoch unterschiedlich und suboptimal und können zu schwerer Toxizität führen. Kalzium kann Hypotonie und Erregungsleitungsstörungen verbessern, ist aber weniger wirksam bei der Behandlung von Bradykardie. Die optimale Dosis liegt den Berichten zufolge zwischen 4,5 und 95,3 mEq/L, und es scheint keine erkennbare Dosis-Wirkungs-Beziehung zu geben.
Calciumchlorid enthält im Verhältnis zum Gewicht die dreifache Menge an elementarem Calcium im Vergleich zu Calciumgluconat. (10% Calciumchlorid: 272mg elementares Calcium oder 13,6 mEq/1g Ampulle; 10% Calciumgluconat: 90mg elementares Calcium oder 4,5 mEq/1g Ampulle). Wegen des Risikos einer Hautnekrose bei Paravasation sollte CaCl jedoch idealerweise über einen zentralen Zugang verabreicht werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 ml 10 %iges Kalziumchlorid (30 bis 60 ml bei Kalziumglukonat) mit wiederholten Boli alle 10 bis 20 Minuten für 3 oder 4 zusätzliche Dosen, wenn die klinische Reaktion unzureichend ist. Die Boli sollten über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht werden, da eine schnellere Verabreichung zu Hypotonie, atrioventrikulärer Dissoziation und Kammerflimmern führen kann.
Da die Wirkung von Kalzium vorübergehend ist, empfehlen einige Zentren eine Infusion von Kalziumchlorid, die je nach Wirkung titriert wird, und die Überwachung des Kalziumspiegels, in der Regel mit 0,2 bis 0,4 ml/kg/Stunde. Kerns et al. empfehlen die Überwachung des Kalziumspiegels 30 Minuten nach Beginn der Infusion und alle 2 Stunden während der Infusion. Calciumgluconat ist über eine periphere Infusion sicher, erfordert jedoch höhere Volumina, um die gleiche Calciumdosis zu erreichen. Es gab Fälle von Multiorganversagen mit akuter tubulärer Nekrose, Lebernekrose, Milzinfarkten und Hautbeteiligung infolge einer Kalziphylaxie im Zusammenhang mit einer übermäßigen Kalziumverabreichung im Rahmen einer CCB-Überdosierung. Die meisten Ärzte verabreichen Kalzium als Erstmaßnahme, gehen aber bei Wiederauftreten oder Verschlimmerung der Toxizität zu anderen Maßnahmen über.
Insulin
Hyperinsulinämische Euglykämie (HIE) hat sich als wirksame Therapie bei schwerer Toxizität von Kalziumkanalblockern erwiesen. Experimentelle Modelle zeigen, dass die CCB-Toxizität eine Verschiebung der myokardialen Substratpräferenz von freien Fettsäuren zu Kohlenhydraten bewirkt, wodurch die kardiale Substratversorgung beeinträchtigt wird. CCBs verringern auch die Insulinsekretion, führen zu einer Insulinresistenz des Gewebes und beeinträchtigen den Glukoseabbau, was zu einer Milchsäurebildung und metabolischen Azidose führt. Insulin, das in einer solchen Situation verabreicht wird, trägt dazu bei, all diese Stoffwechselstörungen umzukehren. Insulin hat eine direkte positive inotrope Wirkung, die zu seiner klinischen Rolle beiträgt.
Die Grundlage für den Einsatz von Insulin bei CCB-Toxizität geht auf mehrere Studien mit Hunden zurück, die eine Verbesserung der Herzfunktion und der Überlebensrate im Vergleich zu Placebo, Epinephrin, Glucagon und Kalzium bei einer Verapamil-Überdosis zeigten. In der Regel ist eine hohe Dosierung erforderlich, was zu der offensichtlichen Gefahr einer Hypoglykämie und Hypokaliämie aufgrund der intrazellulären Kaliumverschiebung führt.
Die derzeitige Empfehlung für die Insulindosierung lautet 1 Einheit/kg Normalinsulin als intravenöser Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 bis 10 U/kg/Stunde. Höhere Dosen sind in refraktären Fällen zulässig. Ziel der Therapie ist es, eine hämodynamische Stabilität und den Entzug vasoaktiver Substanzen zu erreichen.
Vor Beginn der Insulintherapie sind Blutzucker und Kalium zu kontrollieren. Wenn sie unter 200 mg/dl bzw. 2,5 meq/L liegen, sind eine Dextrose- und Kaliumsupplementierung erforderlich.
Methylenblau
Methylen kann einer Vasoplegie (niedriger systemischer Gefäßwiderstand) nach einem Koronararterien-Bypass entgegenwirken, indem es die Guanylatzyklase hemmt, wodurch das zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP) verringert und die Stickstoffoxidsynthese gehemmt wird. Es wurde erfolgreich zur Behandlung refraktärer Fälle von CCB-Überdosierung als Ergänzung zu Vasopressoren und HIE-Therapie eingesetzt. Die bläuliche Verfärbung von Urin, Speichel und Haut ist vorübergehend und hält nur 24 Stunden an.
Lipidemulsionstherapie
Die intravenöse Lipidemulsion ist eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die eine Lipidphase im Plasma erzeugt und ein lipidlösliches Arzneimittel in die Lipidphase im Blut zieht. Die Infusion einer Lipidemulsion kann stark lipophile Medikamente wie Verapamil und Diltiazem sequestrieren und so ihr Verteilungsvolumen verringern.
Es gibt auch eine Theorie des verstärkten Stoffwechsels, die besagt, dass die Infusion einer Lipidemulsion dem Myozyten unter einem toxischen Stoffwechselmilieu eine anhaltende Fettsäure-Energiequelle liefert.
Die Rolle und die Wirksamkeit der Lipidemulsionstherapie bei CCB-Toxizität beruhen größtenteils auf Tierstudien und Fallberichten und werden daher nur bei refraktärem Schock oder schwerer Toxizität, die nicht auf konventionelle Behandlungen anspricht, empfohlen.
Die American Society of Regional Anesthesia empfiehlt einen anfänglichen Bolus von 1,5 ml/kg 20%iger Lipidemulsion, gefolgt von 0,25 bis 0,5 ml/kg/min über 30 Minuten. Es kann die Analyse von Blutglukose und Magnesium beeinträchtigen, daher sollten vor der Infusion Blutproben entnommen und die Serumtriglyceridwerte überwacht werden.
Zu den berichteten unerwünschten Wirkungen der Therapie in hohen Dosen und bei mehrfacher Verabreichung gehören akute Pankreatitis, ARDS, Beeinträchtigung der Vasopressoren und das Fettüberlastungssyndrom, das zu Hepatosplenomegalie, Krampfanfällen, Fettembolie und Koagulopathie führt.
Glucagon
Glucagon, das von den Alphazellen des Pankreas sezerniert wird, wirkt durch Aktivierung der Adenylatzyklase über G-Proteine, was zu einer positiven chronotropen und inotropen Wirkung führt. Bailey et al. zeigten eine Verbesserung der Herzfrequenz, des Herzzeitvolumens und eine Umkehrung von AV-Blöcken in Tiermodellen mit CCB-Überdosierung unter Verwendung von Glucagon. Ein Bolus von 5 bis 10 mg über 1 bis 2 Minuten ist eine angemessene Anfangsdosis. Die Wirkung der Verabreichung tritt innerhalb von 1 bis 3 Minuten ein und hält 10 bis 15 Minuten an. Wegen der kurzen Wirkungsdauer sollte dem Initialbolus eine intravenöse Infusion von 2 bis 10 mg/Stunde folgen.
Es ist ein Brechmittel und verursacht Übelkeit; bei Bolusdosen über 50 Mikrogramm/kg kann Erbrechen auftreten. Es kann auch Hyperglykämie, Hypokaliämie und Ileus hervorrufen.
Catecholamine
Refraktäre Hypotonie und Schock können sowohl durch kardiale Depression als auch durch den Verlust des peripheren Gefäßwiderstandes bei schwerer CCB-Toxizität entstehen. In einem solchen Fall kann zusätzlich zu den anderen pharmakologischen Therapien eine Katecholamin-Infusion erforderlich werden. Es hat sich kein einziges Mittel der Wahl zwischen Dopamin, Noradrenalin, Epinephrin oder sogar Dobutamin etabliert. Das optimale Mittel der Wahl ist daher unklar. Daher sollte die Entscheidung vom Mechanismus des Schocks und der Beurteilung der Herzleistung abhängig gemacht werden. In den Konsensus-Leitlinien der Society of Critical Care Medicine wird die Verwendung von Noradrenalin oder Epinephrin empfohlen, wobei Noradrenalin bei einem vasodilatatorischen Schock bevorzugt wird. (Empfehlung der Stufe 1D). Aufgrund der inkonsistenten hämodynamischen Verbesserung in den Fallserien riet die Arbeitsgruppe von der Verwendung von Dopamin ab.
Andere Wirkstoffe
Phosphodiesterase-Hemmer wie Milrinon können bei dekompensiertem kardiogenem Schock inotrope Unterstützung bieten. In ähnlicher Weise ist Levosimendan ein inotropes Mittel, das die Reaktion der Myofilamente auf Kalzium verstärkt und die Myokardkontraktion erhöht und daher bei einer Verapamil-Intoxikation von Nutzen sein könnte.
Nicht-pharmakologische Aspekte der Behandlung
Wie bereits erwähnt, sind Management und Überwachung auf der Intensivstation von entscheidender Bedeutung, wobei moderne hämodynamische Maßnahmen wie transvenöse Schrittmacher, intraaortale Ballonpumpen oder extrakorporale Membranoxygenierung zur Verfügung stehen, falls dies erforderlich ist.
Bei Patienten mit therapierefraktärem Schock ist eine schrittweise Erhöhung der Dosis der hochdosierten Insulininfusionstherapie und der veno-arteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung (VA-ECMO) in Betracht zu ziehen.
Nach der Stabilisierung können Vorkehrungen für eine angemessene psychiatrische Beurteilung und eine verhaltensmedizinische Beratung getroffen werden.