Zeitgenössisches Management der akuten und chronischen tiefen Venenthrombose

Abstract

Einführung

Die tiefe Venenthrombose (DVT) ist eine häufige Erkrankung, von der schätzungsweise etwa 100 000 Patienten pro Jahr im Vereinigten Königreich betroffen sind.1 Sie kann zum Tod durch Lungenembolie und selten zum Verlust von Gliedmaßen durch Phlegmasia cerulea dolens führen. Zu den chronischen Folgeerscheinungen der TVT, die als postthrombotisches Syndrom (PTS) bezeichnet werden, gehören anhaltende Schmerzen, Schwellungen oder Ulzerationen, die bei etwa der Hälfte der Patienten innerhalb von 2 Jahren nach einer TVT auftreten.2 Das PTS ist mit einer erheblichen Morbidität verbunden und stellt zusammen mit den venösen Thromboembolien eine finanzielle Belastung für den NHS dar, deren Behandlung schätzungsweise 1 Mrd. £ pro Jahr kostet.1

Gefäßwandverletzungen, Stase und Hyperkoagulabilität des Blutes gelten als wichtige Auslöser der Venenthrombose, wobei neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass eine „sterile“ Entzündung eine zentrale Rolle bei dieser Pathologie spielt.3 Die mechanische (Dehnung oder Operation) oder chemische (Zytokinsturm bei Sepsis) Aktivierung des Endothels führt zu einer lokalen Hochregulierung von gerinnungsfördernden Proteinen, Oberflächenadhäsionsmolekülen und der Produktion von Zytokinen, was zu einer Ansammlung von Neutrophilen und Thrombozyten führt, die den Nidus für die Thrombusbildung bilden. Die Neutrophilen am Ort der Thrombusbildung schaffen ein Gerüst für die Ausbreitung des Thrombus durch die Freisetzung von DNA (neutrophile extrazelluläre Fallen, NETs), die zusammen mit dem vernetzten Fibrin Erythrozyten einfangen und den Hauptkörper des Thrombus bilden.4 Die Neutrophilen setzen auch schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei, die als Gefahrensignale fungieren und eine weitere Entzündung5 fördern, einschließlich der Infiltration mononukleärer Phagozyten, die die Auflösung des Thrombus organisieren.3 Dies beinhaltet einen langsamen Prozess der Gewebeorganisation, der darauf abzielt, die Vene zu rekanalisieren.6

Obwohl die herkömmliche Antikoagulation und Kompressionsstrümpfe die Eckpfeiler der Behandlung bleiben, erweitern sich die Behandlungsmöglichkeiten für tiefe Venenerkrankungen. Im akuten Stadium scheinen die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs) eine attraktivere Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu sein, während perkutane interventionelle Verfahren vielversprechend sind, um langfristige Komplikationen bei minimalem Blutungsrisiko zu reduzieren. Auch bei der chronischen postthrombotischen Gliedmaße gibt es einen stärkeren Impuls, symptomatische Patienten mit invasiven Behandlungen zu behandeln, die darauf abzielen, die durch das PTS verursachte Morbidität zu verringern.

Dieser Überblick soll einen kurzen Überblick über die Behandlungsmöglichkeiten geben, die Patienten mit akuten und chronischen Venenerkrankungen heute zur Verfügung stehen, wobei der Schwerpunkt auf den minimalinvasiven endovenösen Eingriffen liegt, die zunehmend eingesetzt werden.

Akute TVT

Medizinische Behandlung

Die parenterale Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin, gefolgt von einem VKA, ist die Hauptstütze der medizinischen Behandlung von Patienten mit einer akuten TVT. Diese Behandlung soll die Ausbreitung des Thrombus verhindern und das Embolierisiko verringern, so dass sich der Thrombus auf natürliche Weise auflösen kann. Der Einsatz von VKAs wie Warfarin kann für die Patienten jedoch mühsam sein, da häufige Laborkontrollen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass ein angemessenes Antikoagulationsniveau erreicht wird (anhand der internationalen normalisierten Ration, INR). Die Höhe der Antikoagulation lässt sich nur schwer vorhersagen, und es wird geschätzt, dass nur 50 % der Patienten, die gleichzeitig ein VKA einnehmen, innerhalb von 0,5 INRs des erwarteten therapeutischen Bereichs liegen.7 Daher besteht bei Patienten mit subtherapeutischen oder hohen INRs das Risiko einer erneuten Thrombose oder Blutung. Darüber hinaus können die zahlreichen Lebensmittel- und Arzneimittelinteraktionen mit VKAs deren Wirksamkeit einschränken. DOACs wurden entwickelt, um einige dieser Probleme zu überwinden.8 Sie erfordern keine Laborüberwachung, haben keine Wechselwirkungen mit Lebensmitteln und scheinen nur wenige Arzneimittelwechselwirkungen zu haben. Studien, in denen ihre Verwendung mit der derzeitigen Standardbehandlung von LMWH, gefolgt von einem VKA, verglichen wurde, haben gezeigt, dass sie ähnliche Raten von VTE-Rezidiven und Blutungen aufweisen,9-11 wobei das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei DOACs insbesondere im Vergleich zu VKA geringer zu sein scheint. Die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Bayer AG) und Apixaban (Pfizer/Bristol-Myers Squibb) sowie der direkte Thrombininhibitor Dabigatran (Boehringer Ingelheim) sind derzeit lizenziert und vom NICE für die Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE, NICE Technology Appraisals TA 267, 327 und 341) im Vereinigten Königreich zugelassen.

Die DOACs sind nicht ohne Nachteile. Sie können nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) eingesetzt werden; sie sind pro Tablette teurer als VKA; sie werden noch nicht für die Behandlung krebsbedingter VTE empfohlen und ihre Sicherheit in der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht bekannt. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse deutet außerdem darauf hin, dass bei älteren Menschen ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Dabigatran und Rivaroxaban bestehen könnte.12 Das vielleicht größte Problem ist das Fehlen spezifischer reversibler Wirkstoffe. Gegenmittel befinden sich derzeit in der Entwicklung.13,14 DOACs werden jedoch in Zukunft wahrscheinlich vermehrt eingesetzt werden, da sie in der Gemeinschaft leichter anzuwenden sind, da sie keine Überwachung benötigen und einen „rein oralen“ Behandlungsansatz ermöglichen.15

Thrombolyse

Die Mechanismen, die zur Entwicklung eines PTS nach einer TVT führen, sind nicht vollständig geklärt. Es wurde vermutet, dass eine frühzeitige Entfernung des Thrombus nach dem Indexereignis einen anhaltend hohen Venendruck verhindern und die Schädigung der Venenklappen, die vermutlich zum PTS beiträgt, erhalten oder begrenzen kann.16,17 Seit dem ersten Bericht über die Transkatheter-Thrombolyse in den frühen 90er Jahren18 gab es eine Reihe von Studien, die einen Nutzen dieser Therapie zeigten. In einem kürzlich erschienenen Cochrane-Review wurden 17 kontrollierte Studien analysiert, in denen insgesamt 1103 Personen mit akuter TVT (innerhalb von 21 Tagen nach Auftreten der Symptome) nach dem Zufallsprinzip entweder eine Thrombolyse oder eine gerinnungshemmende Behandlung erhielten.19 In der Lysegruppe entwickelten nach 6 Monaten weniger Menschen ein PTS (Number Needed to Treat 5) als bei der alleinigen Antikoagulation.

Die Thrombolyse einer TVT wird heute in der Regel mit einem Katheter direkt im Thrombus durchgeführt, im Gegensatz zur systemischen Lysebehandlung mit einer Kanüle, die in eine vom Thrombus entfernte Vene eingeführt wird.20-22 Man geht davon aus, dass dadurch die Gesamtmenge des Thrombolytikums, die zur Beseitigung des Thrombus erforderlich ist, verringert und das Blutungsrisiko minimiert wird, auch wenn direkte Beweise dafür nur in begrenztem Umfang vorliegen.19,23 Die kathetergesteuerte Thrombolyse (CDT) beginnt mit einer ultraschallgesteuerten Venenpunktion, in der Regel in der Kniekehle, und nutzt die Fluoroskopie zur geeigneten Positionierung des Katheters. 12-24 Stunden nach Beginn der Lyse wird in der Regel ein Kontrollvenogramm durchgeführt, um den Grad der Thrombusauflösung zu beurteilen (Abb. 1). Dann kann entschieden werden, ob mit der CDT fortgefahren wird oder ob alternative endovenöse Behandlungen eingesetzt werden, die auf eine rasche Wiederherstellung der Durchgängigkeit des Venenlumens abzielen (siehe unten).

Es gibt derzeit keine Standardisierung für die Konzentration des Lysemittels (oder des Typs), das verwendet werden sollte, oder für das Infusionsvolumen und die Infusionsgeschwindigkeit, die sich beide wahrscheinlich auf den Erfolg und die mit der Lyse verbundenen Komplikationen auswirken. Wir verwenden eine Höchstdosis von 1 mg Gewebeplasminogenaktivator (tPA), der in normaler Kochsalzlösung verdünnt und mit einem Volumen von 10 ml/h verabreicht wird. Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über die Blutungsrisiken aufgeklärt werden (etwa 1,5- bis 2-fach erhöhtes Risiko schwerer Blutungen im Vergleich zur Antikoagulation24) und werden in der Regel während der Therapie auf einer Intensivstation untergebracht. Einige haben sich jedoch für eine Überwachung auf einer allgemeinen Gefäßstation ausgesprochen.21

Ergänzende Behandlungen zur Thrombolyse

Zum heutigen chirurgischen Management der akuten tiefen Venenthrombose gehört der Einsatz von pharmakomechanischen Hilfsmitteln (PMAs), Venenplastiken und endovenösen Stents zusammen mit der CDT. Diese werden eingesetzt, um Thromben zu entfernen und die Durchgängigkeit der Venen wiederherzustellen, wenn die CDT allein nicht vollständig wirksam war. Zu den PMAs gehören rotierende, rheolytische und ultraschallunterstützte Geräte, die darauf ausgelegt sind, sowohl die Dauer der CDT als auch die Menge des erforderlichen Lytikums zu minimieren.25 Zu den Rotationsgeräten gehören das Amplatz Thrombektomiegerät (Microvena) und das Trerotola-Gerät (Arrow International), die eine rotierende Spirale verwenden, um den Thrombus zu zerkleinern, während rheolytische Geräte wie das AngioJet-Gerät (Possis) einen Druckgradienten erzeugen, um einen Hochdruckstrahl zu bilden, der den Thrombus fragmentieren kann, der dann abgesaugt wird. Ultraschallunterstützte Geräte wie das EKOS Endowave (EKOS) fragmentieren den Thrombus teilweise mit hochfrequentem, niederenergetischem Ultraschall, was die lytische Therapie in vitro verbessern kann.26 Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie konnte jedoch keinen Nutzen dieser Technik beim Menschen nachweisen.27 Es gibt nur wenige solide Langzeitdaten, die die Wirksamkeit von PMT-Geräten für die Behandlung von TVT belegen, und keinen direkten Vergleich zwischen einem Gerät und einem anderen. Solange der Nutzen für den Patienten nicht in großen klinischen Studien eindeutig nachgewiesen wurde, werden die zusätzlichen Kosten ihre Anwendung einschränken.

Venoplastie und Stenting spielen eine Rolle bei der Behandlung einer Untergruppe von Patienten mit einer zugrunde liegenden Stenose (May-Thurner- oder Cockett-Syndrom) oder bei Patienten mit Restthrombose.28,29 Die Ballonvenenplastik wird eingesetzt, um Thromben zu zerkleinern, die Vene vor dem Stenting vorzudilatieren und einen eingeführten Stent nachzudilatieren. Die Grundsätze für die Behandlung von Venenerkrankungen unterscheiden sich von denen für die Behandlung arterieller Erkrankungen. In den Venen gibt es einen hohen elastischen Rückstoß, der im Allgemeinen immer die Platzierung eines Stents erfordert. Die erste Generation spezieller Venenstents hat hervorragende Kurzzeitergebnisse bei der Durchgängigkeit, und dies scheint mit einer Verringerung der Symptome zu korrelieren.30,31 Es gibt jedoch keine zuverlässigen Methoden, um eine funktionelle Stenose nachzuweisen und diejenigen zu identifizieren, bei denen ein Stent am vorteilhaftesten wäre. In drei neueren randomisierten Studien, in denen eine medikamentöse und eine chirurgische Therapie verglichen wurden, wurden PMAs, Venoplastie und Stenting nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingesetzt.32-34 Der selektive Einsatz dieser Techniken könnte die Ergebnisse für die Patienten verbessern.

Die erste zeitgenössische randomisierte Kontrollstudie (RCT), die über ihre Ergebnisse für die CDT berichtete, war die einzentrige TORPEDO-Studie.32 Einhundertdreiundachtzig Patienten mit symptomatischer TVT wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer endovaskulären Behandlung plus Antikoagulation oder einer Antikoagulation allein zugeteilt. Nach 30 Monaten traten in der interventionellen Gruppe signifikant weniger Patienten mit rezidivierenden Thrombosen und PTS auf (4,5 vs. 16 % bzw. 6,8 vs. 29,6 %). Eine nachfolgende Studie, die CaVenT-Studie, war multizentrisch angelegt und umfasste 209 Patienten.35 Das PTS war in der Lysegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nach zwei Jahren signifikant niedriger (41,1 vs. 55,6 %). Die bescheidene Verringerung des PTS ist zwar signifikant, könnte aber darauf zurückzuführen sein, dass nur Patienten mit „proximaler“ TVT ohne betroffenes Iliakalsegment in die Studie aufgenommen wurden, während der Einsatz von Venenstents begrenzt war. Die Ergebnisse der größeren ATTRACT-Studie, einer in den USA durchgeführten multizentrischen Studie mit 694 Patienten, stehen noch aus34 , aber diese Studie schließt auch Patienten mit femoraler TVT ein, die nicht in die iliakalen Venen reichen (die wir mit Antikoagulation allein behandeln können). Der Begriff „proximale“ TVT ist wahrscheinlich veraltet und sollte durch einen Begriff ersetzt werden, der die anatomische Lage des Thrombus genauer wiedergibt, was die Intervention erleichtern würde. Die Klassifizierung der Thrombose der unteren Extremitäten (LET) ist ein Instrument, das für die Stratifizierung von Thromben in die Klassen I-IV auf der Grundlage der Gefäße, die von der TVT betroffen sind, vorgeschlagen wurde.36,37 Auf der Grundlage dieses Systems befürworten wir die Behandlung von Patienten mit einer Erkrankung der Klasse III (iliofemorale Thrombose) oder der Klasse IV (kavale Thrombose). Künftige Studien würden von stärker standardisierten Einschlusskriterien und einem Konsens darüber profitieren, wie der Grad und die Geschwindigkeit der Gerinnselauflösung am besten gemessen werden können. Außerdem sollte sichergestellt werden, dass das PTS mit einem validierten Punktesystem, dem Villalta Score, zusammen mit anderen objektiven Messgrößen für postthrombotische Komplikationen gemessen wird.38

Auswahl der Patienten für die Behandlung

Die NICE-Leitlinie CG144 empfiehlt derzeit, dass bei Patienten mit symptomatischer ileofemoraler TVT eine Thrombolyse in Betracht gezogen wird, wenn die Symptome <14 Tage andauern, der Funktionszustand gut ist, die Lebenserwartung >1 Jahr beträgt und das Blutungsrisiko gering ist. Strenge Auswahlkriterien sind erforderlich, um Patienten zu identifizieren, die für eine endovaskuläre Venenintervention geeignet sind. Es ist daher wahrscheinlich, dass geeignete chirurgische Behandlungen oft nicht ausreichend genutzt werden. Jüngste Studien zeigen, dass in einem britischen Zentrum nur etwa 15 % der für einen Eingriff in Frage kommenden Thrombosepatienten eine geeignete Behandlung erhielten.39 Ein Grund dafür ist möglicherweise die Variabilität der Präsentation, der Anzeichen und Symptome von Thrombosepatienten, das mangelnde Bewusstsein für mögliche Eingriffe und ein Mangel an lokalen Ressourcen und Fachkenntnissen.

Lytische Therapien sind nur bei fibrinreichen Thromben wirksam, von denen man annimmt, dass sie frisch sind, und tPAs helfen nicht, das Kollagen aufzulösen, das sich in einem organisierten Thrombus ansammelt. Bei einigen Patienten lösen sich die Thromben wahrscheinlich schneller auf als bei anderen; daher hat das „Alter“ des Thrombus möglicherweise wenig Einfluss auf die Thrombusstruktur und den Fibrin-/Kollagengehalt. Dies könnte erklären, warum Patienten unterschiedlich auf die Lyse ansprechen. Wir und andere entwickeln derzeit bildgebende Verfahren, um die Struktur von Thromben in vivo zu charakterisieren. Insbesondere die Magnetresonanz-T1-Kartierung hat das Potenzial, bei der Identifizierung von Thromben zu helfen, die für eine Lyse geeignet sind, und wir versuchen derzeit, diese und andere MR-Sequenzen in die Klinik zu übertragen.40-42 In der Zwischenzeit haben wir zur Stratifizierung von Patienten, die von einem Eingriff und der Entfernung des Thrombus profitieren könnten, das BLAST-Tool entwickelt, um Patienten, die für eine TVT-Lyse geeignet sind, besser zu identifizieren (Tabelle 1). Diese Faktoren sollten alle berücksichtigt werden: Blutungsrisiko, Lebenserwartung, Anatomie, Schweregrad und Zeitpunkt der Symptome der Thrombose, bevor eine Behandlung angeboten wird.

Chronische Venenerkrankungen

Postthrombotisches Syndrom

Die bisher erörterten Maßnahmen zielen darauf ab, das Auftreten und den Schweregrad von PTS zu verhindern oder zu begrenzen. Dies sollte weiterhin ein Behandlungsziel für alle Patienten mit akuter TVT sein, zusammen mit der Minimierung des Risikos embolischer Ereignisse. In der Vergangenheit wurde der Enthusiasmus für diese Behandlungen jedoch durch die wahrgenommene Komplikationsrate gedämpft, so dass die Inzidenz des PTS weiterhin hoch ist. Schätzungen über die Häufigkeit von PTS reichen von 20 bis 50 % der DVT-Patienten nach zwei Jahren, was darauf hindeutet, dass im Vereinigten Königreich jedes Jahr bis zu 50 000 neue Patienten in irgendeiner Form von diesen chronischen Problemen betroffen sind.1,2 Der langfristige Schweregrad von PTS ist bei Patienten mit einer iliofemoralen DVT, einem hohen Body-Mass-Index, rezidivierenden DVT, hohem Alter und weiblichem Geschlecht43 am höchsten und geht mit einer stark beeinträchtigten Lebensqualität einher.44 Wichtig ist, dass die TVT nicht ausschließlich eine Erkrankung ist, die ältere Menschen betrifft, denn die jährliche Inzidenz von VTE in der Altersgruppe der 15- bis 44-Jährigen liegt bei 1,49 pro 1.000.45 Mit thrombotischen Erkrankungen sind erhebliche direkte und indirekte Gesundheitskosten verbunden, wobei in den USA jedes Jahr schätzungsweise 2 Millionen Arbeitstage bei Patienten mit schwerem PTS verloren gehen.46 In einer kleinen Studie waren ∼90 % der Patienten mit iliofemoraler TVT 10 oder mehr Jahre nach der Thromboseepisode aufgrund von Beinsymptomen arbeitsunfähig.47

Konservative Behandlungen

Neben der traditionellen Behandlung des Hochlagerns der Beine und der Bettruhe ist die Kompressionstherapie eine nicht-invasive Methode zur Senkung des venösen Blutdrucks mit dem Ziel, ein PTS zu verhindern. Zu den Therapien gehören elastische Strümpfe, Bandagen und intermittierende pneumatische Geräte, mit denen die oberflächlichen und tiefen Venen komprimiert werden. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische RCT, bei der 401 Patienten untersucht wurden, hat gezeigt, dass eine progressive Kompression mit maximalem Druck an der Wade wirksamer ist als herkömmliche Kompressionsstrümpfe mit höherem Druck am Knöchel, um die Symptome bei Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz zu verbessern.48 Trotz einer Reihe kleinerer Studien und einzelner klinischer Berichte, die darauf hindeuten, dass elastische Kompressionsstrümpfe (ECS) die Symptome der Patienten verbessern und einem PTS vorbeugen können, hat die SOX-Studie, eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Feststellung, ob ECS ein PTS nach einer proximalen TVT verhindern können, etwas anderes nahegelegt.49 Die kumulative Inzidenz des PTS in dieser Studie betrug 14,2 % bei Patienten, die ECS trugen, im Vergleich zu 12,7 % bei den Kontrollen. Obwohl es sich hierbei um die größte und einzige placebokontrollierte Studie handelte, in der die Rolle von ECS untersucht wurde, haben die Ergebnisse eine Kontroverse ausgelöst, und ECS werden immer noch von vielen empfohlen. Die niedrige Compliance-Rate (56 % verwendeten die Kompression an drei oder mehr Tagen pro Woche) wurde als ein Grund dafür genannt, dass keine Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet wurden. Dies könnte daran liegen, dass Kompressionsstrümpfe schwierig anzulegen sind, für einige Patienten unbequem sein können und alle paar Monate ausgetauscht werden müssen.

Weniger umstritten ist die Verwendung von Kompressionsverbänden zur Verbesserung der Ulkusheilung. Ein vierlagiger Kompressionsverband mit einem Druck von mindestens 40 mmHg über einen Zeitraum von einer Woche verbessert die Abheilung von Geschwüren,50 und obwohl es eine Reihe anderer Methoden gibt, um eine angemessene Kompression zu gewährleisten (zweilagige, dreilagige, pastöse Verbände, Strümpfe mit hoher Kompression, Unna-Stiefel), ist dies nach wie vor der Goldstandard für die Behandlung von Patienten mit Beingeschwüren. Die chirurgische Korrektur des oberflächlichen venösen Refluxes bringt keinen zusätzlichen Nutzen für die Ulkusheilung zum Kompressionsverband, reduziert aber das Wiederauftreten von Ulzera nach 4 Jahren.51 Patienten mit abgeheilten Ulzera sollten daher auf eine oberflächliche Venenerkrankung untersucht und entsprechend behandelt werden.

Eine Reihe von kommerziell erhältlichen Verbänden wie Alginat, Schaumstoffverbände, Hydrokolloidverbände, silberabgebende Verbände sind einige der Ulkusverbände, die manchmal in der Gemeinschaft verwendet werden, obwohl nur wenige einen signifikanten Nutzen gezeigt haben.52,53 Topisches Cadexomr-Jod zusätzlich zu Kompressions- und Zinkoxid-imprägnierten Pastenverbänden scheint die Ausnahme zu sein, obwohl einige Patienten über lokale Nebenwirkungen klagen, insbesondere bei Zink.54,55

Medizinische Behandlungen

Die derzeitige Standardbehandlung ist nach wie vor die Verwendung von Antikoagulantien, um ein Wiederauftreten zu verhindern. Venoaktive Medikamente wie Naftazon und Kalziumdobesilat werden im Vereinigten Königreich selten eingesetzt, in anderen Ländern jedoch häufiger verschrieben. Sie sollen die Kapillardurchlässigkeit verringern und/oder den Venentonus verbessern. Ein Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass es bei Patienten ohne Ulzeration nicht genügend Beweise gibt, um ihren Einsatz zu rechtfertigen.56 Rosskastanienextrakt (HCSE) kann jedoch Ödeme, Schmerzen und Juckreiz wirksam reduzieren.56 Andere Medikamente, die Ödeme reduzieren, wurden in Studien eingesetzt und umfassen mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion (MPFF),57 Kalziumdobesilat58 und roten Weinlaubextrakt.59 In einer kürzlich veröffentlichten klinischen Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Gefäßchirurgie wird empfohlen, venotonisierende Medikamente bei Patienten mit Schmerzen und Schwellungen aufgrund einer chronischen Venenerkrankung in Betracht zu ziehen.60

Chirurgischer Eingriff

Nach einer TVT können verschiedene pathophysiologische Folgen auftreten. Der Thrombus kann sich vollständig auflösen mit minimaler Vernarbung der Vene; der Thrombus löst sich nicht auf, aber es bilden sich adäquate Kollateralen, die die Symptome lindern; der Thrombus löst sich mit der Rekanalisation teilweise auf, hinterlässt aber eine restliche Abflussbehinderung, die die Klappenfunktion nicht beeinträchtigt; ein signifikanter proximaler postthrombotischer Verschluss/eine signifikante postthrombotische Stenose verursacht eine distale Klappenfunktionsstörung aufgrund von Gefäßdilatation und hämodynamischen Veränderungen; oder es kommt zu einem venösen Reflux aufgrund einer Klappenschädigung, sekundär zu einer entzündlich vermittelten Fibrose (die auftritt, wenn sich der Thrombus auflöst). Kombinationen dieser Ergebnisse treten wahrscheinlich in einzelnen Venensegmenten einer von einer TVT betroffenen Extremität auf und können die Heterogenität im Schweregrad des PTS zwischen den Patienten widerspiegeln.

Die Rekonstruktion der tiefen Venen kann eine offene Operation, eine perkutane Ballonangioplastie und Stenting oder eine Kombination aus beidem umfassen. Stenotische oder verschließende Läsionen können ebenso behandelt werden wie Klappeninsuffizienzen, und mit dem technischen Fortschritt (z. B. der Entwicklung spezieller Venenstents) ist dies ein rasch wachsender Bereich der Gefäßchirurgie. Invasive Behandlungen für chronische tiefe Venenerkrankungen sind jedoch denjenigen vorbehalten, die schwere klinische Symptome und Anzeichen aufweisen, die objektiv gemessen wurden. Die Entscheidung für eine invasive Behandlung sollte von einem multidisziplinären Team getroffen werden und auf dem prämorbiden Zustand des Patienten, dem anatomischen Ausmaß der Erkrankung, der Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Besserung und der Bereitschaft des Patienten, sich auf eine postoperative Antikoagulation und Ultraschallüberwachung einzulassen, basieren. Die auf diese Weise behandelten postthrombotischen Patienten haben vor dem Eingriff eine eingeschränkte Funktion und einen hohen Villalta-Score, und die Patienten müssen auf die Möglichkeit einer erneuten Intervention und die Risiken von Blutungen und Stentthrombosen hingewiesen werden. Es kommt selten vor, dass sich die Symptome nach dem Eingriff verschlimmern, aber die Entscheidung für einen chirurgischen Eingriff liegt letztlich beim Patienten, wobei eine langfristige Verbesserung und eine Abheilung des Geschwürs angestrebt wird.

Venöses Stenting

Beim venösen Stenting handelt es sich in der Regel um einen perkutanen Eingriff, bei dem das verschlossene Venenlumen mit einem Draht unter radiologischer Führung durchquert wird. Die Patienten werden in pneumatische Kompressionsstiefel gesteckt und vor dem Eingriff mit unfraktioniertem Heparin antikoaguliert. Intravaskulärer Ultraschall (IVUS) wird von einigen Operateuren routinemäßig eingesetzt, um die Venenanatomie vor dem Eingriff zu beurteilen und thrombosefreie Landezonen zu identifizieren, die in der Venographie nicht ohne weiteres zu erkennen sind (Abb. 2). Anschließend wird ein Hochdruckballon aufgeblasen, um ein adäquates Lumen in der Vene zu schaffen, das durch die Platzierung eines ungedeckten Metallstents unterstützt wird. Nach der Dilatation wird routinemäßig eine Ballonvenenplastik durchgeführt. Die Integrität des Stents wird mittels IVUS und Venographie bestätigt, um eine ausreichende Entfernung des Kontrastmittels nachzuweisen. Wir sind der Meinung, dass eine unzureichende Kontrolle der Stentplatzierung, einschließlich der Beurteilung eines ausreichenden Zuflusses zum Zeitpunkt des Einsetzens, mit schlechten Ergebnissen verbunden ist. Postoperativ werden dem Patienten Behandlungsdosen von niedermolekularem Heparin verabreicht, und der Patient wird am nächsten Tag mit Duplex-Sonographie untersucht.

Bis vor kurzem wurde ein starrer, geflochtener Stent aus Kobalt, Chrom und Nickel verwendet, aber jetzt sind spezielle Nitinol-Venenstents der ersten Generation verfügbar (Abb. 3). Diese Stents wurden so konzipiert, dass sie einerseits starr sind, um eine Kompression von außen zu verhindern, andererseits aber auch flexibel sind, um der Krümmung des Beckens und der Leiste Rechnung zu tragen. Mittel- und Langzeitergebnisse aus Studien mit diesen neuen Geräten stehen noch aus, und es bleibt abzuwarten, wie das optimale Design eines Venenstents aussehen sollte. Der technische Erfolg von 17 Studien, in denen die Stentimplantation in den Venen von mehr als 2000 Gliedmaßen untersucht wurde, liegt zwischen 87 und 100 %.31,61-76 Die primäre Durchgängigkeit (ein offener Stent ohne zusätzliche Eingriffe) liegt zwischen 50 und 94 %, die primär unterstützte Durchgängigkeit (ein offener Stent, bei dem jedoch zusätzliche Eingriffe erforderlich sind, um einen Verschluss zu verhindern) zwischen 76 und 90 % und die sekundäre Durchgängigkeit (ein offener Stent, bei dem nach dem Verschluss ein zusätzlicher Eingriff erforderlich ist) zwischen 72 und 82 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 2 bis 120 Monaten.31,61-76 Diese Studien schließen jedoch häufig Patienten mit symptomatischen, nicht okklusiven, nicht thrombotischen (May-Thurner-) Läsionen ein und vergleichen die Ergebnisse mit denen von Patienten mit verschlossenen postthrombotischen Gliedmaßen. Letztere sind wesentlich schwieriger zu behandeln. Der Schweregrad und die Komplexität der behandelten Läsion sollten bei der Analyse der Ergebnisse verschiedener Studien berücksichtigt werden. Wenn kumulative Durchgängigkeitsraten (sowohl für thrombotische als auch für nicht-thrombotische Läsionen) angegeben werden, sind diese mit Vorsicht zu genießen.

Die Gründe für den Verschluss von Stents müssen untersucht werden. Zu den Gründen gehören wahrscheinlich patientenbezogene Faktoren (z. B. das Vorliegen einer Koagulopathie) sowie technische Überlegungen (z. B. die Notwendigkeit eines adäquaten Zu- und Abflusses); wichtige andere Faktoren müssen jedoch wahrscheinlich noch ermittelt werden. Es ist unbedingt erforderlich, dass die Patienten nach dem Eingriff eine Antikoagulation einhalten, um das Risiko einer erneuten Thrombose zu verringern, obwohl die optimale Dauer der postoperativen Antikoagulation nicht bekannt ist. Wir verwenden Warfarin für 1 Jahr, es sei denn, eine längere Dauer ist aufgrund anderer Patientenfaktoren angezeigt. Der Einsatz von DOACs und Thrombozytenaggregationshemmern bei diesen Patienten ist nach wie vor unbekannt und sollte in einer kontrollierten Studie untersucht werden.

Der wichtigste Endpunkt bei der Bewertung von Venenstents ist das klinische Ergebnis. Harte Messgrößen wie die Abheilung von Geschwüren schwanken zwischen 47 und 100 %, während eine allgemeine Verbesserung der Schmerzen bei etwa der Hälfte der Patienten und eine Verringerung der Schwellung zwischen 32 und 61 % zu verzeichnen ist.60 Künftige Studien sollten so angelegt sein, dass sie solide Werte zur Lebensqualität einschließen, um zu untersuchen, ob es nach dem Eingriff zu einer signifikanten Verbesserung kommt. Die Erwartungen der Patienten sollten jedoch gedämpft werden, da es unwahrscheinlich ist, dass eine chronische postthrombotische Gliedmaße jemals völlig normal sein wird, selbst mit einem offenen Stent. Das Hauptziel der Behandlung sollte darin bestehen, die Symptome und die Funktion der Gliedmaßen zu verbessern.

Offene Chirurgie

Offene chirurgische Optionen zur Behandlung der tiefen Venenerkrankung umfassen den femorofemoralen Bypass (Palma-Bypass bei Verwendung der Vena saphena magna), den femoro-iliakal-infrahepatischen inferioren Vena-cava-Bypass, die Patch-Plastik der Vena femoralis communis (mit oder ohne arterio-venöse Fistel), die Valvuloplastie und die Transposition oder Transplantation eines klappenhaltigen Venensegments. Es liegen nur wenige Daten über die Ergebnisse bei diesen Patienten vor, und die Fähigkeiten zur Durchführung dieser Verfahren sind auf einige wenige spezialisierte Zentren konzentriert. Offene chirurgische Reparaturen für chronische Venenobstruktionen werden derzeit im Allgemeinen angeboten, wenn endovaskuläre Behandlungen nicht möglich sind (z. B. wenn die Vena iliaca infolge einer iatrogenen Verletzung mit Ligatur oder Clipping der Venen verschlossen ist oder bei Patienten mit echter Venenhypoplasie).77 Ähnlich wie beim Venenstenting sollte die Notwendigkeit eines angemessenen Zu- und Abflusses berücksichtigt werden. Die Patienten sollten auch auf eine arterio-venöse Fistel vorbereitet werden, die notwendig sein kann, um den Bypass durch Aufrechterhaltung eines hohen Flusses offen zu halten. Daten aus einem einzigen Zentrum zeigen, dass die primäre und sekundäre 5-Jahres-Durchgängigkeit je nach Lage des Bypasses zwischen 44 und 86 % liegt.78 Frühe Verschlüsse wurden bei 17 % der Patienten beobachtet, obwohl sich die klinischen Werte mit der Durchgängigkeit des Transplantats verbesserten.

Chirurgie an tiefen Venenklappen

Es gibt eine Reihe von Techniken, die beschrieben wurden, um eine Venenklappe in der unteren Extremität zu reparieren, zu ersetzen oder zu schaffen. Die Studien sind im Allgemeinen klein, und die Patienten werden häufig sowohl im Rahmen der Behandlung des oberflächlichen als auch des tiefen Systems behandelt. Ähnlich wie bei venösen Bypass-Verfahren ist die Kompetenz für diese Operationen nur in bestimmten Zentren vorhanden. Obwohl die Ergebnisse kurzfristig günstig erscheinen, schwanken die Ulkusheilungsraten bis zu 5 Jahren zwischen 54 und 100 %.60 Langfristig scheint die Operation bei Patienten mit primärer Klappeninsuffizienz erfolgreicher zu sein als bei Patienten mit PTS.79 Die Patienten sollten nach der Operation mit Kompressionstherapie und Antikoagulation behandelt werden. Es wurden perkutane Techniken entwickelt, bei denen mechanische und bioprothetische Venenklappen verwendet werden, die mit einer Transkathetertechnik mit einem Gefäßstent zur Befestigung der Klappe implantiert werden, aber bisher hat keine dieser Techniken in der Klinik Erfolg gezeigt.80 Eine vielversprechendere Technik ist vielleicht die perkutane Konstruktion einer neuen Klappe unter Verwendung der nativen Venenwand, und eine klinische Studie steht noch aus.81 Das Verständnis der genetischen und molekularen Regulierung der Venenklappenentwicklung könnte auch zu neuen Behandlungsoptionen für die Herstellung biologischer Klappen oder die Erhaltung bestehender, pathologisch geschädigter Klappen führen.82

Schlussfolgerungen

Die kürzliche Einführung von DOACs hat die medizinische Behandlung von Patienten mit tiefen Venenthrombosen verändert, die zuvor auf VKAs angewiesen waren. Da eine Laborüberwachung nicht mehr erforderlich ist, haben sich Patienten und Ärzte auf die Verwendung dieser neuen Antikoagulanzien konzentriert, und die britischen Leitlinien werden rasch dahingehend geändert, dass diese Medikamente als Teil der besten medizinischen Praxis aufgenommen werden. In gewissem Maße hat dies die Aufmerksamkeit von dem anderen Paradigmenwechsel in diesem Bereich abgelenkt, nämlich der Entwicklung spezieller minimal-invasiver Technologien zur Behandlung tiefer Venenerkrankungen sowohl im akuten als auch im chronischen Bereich. Bei ausgewählten Patienten haben diese perkutanen Behandlungen das Potenzial, das Risiko der Entwicklung eines PTS zu minimieren, und können diejenigen, bei denen bereits Komplikationen aufgetreten sind, wirksam behandeln. Die mit thrombolytischen Medikamenten verbundenen hämorrhagischen Risiken sind zwar immer noch vorhanden, scheinen aber geringer zu sein, wenn die Lyse direkt auf den Thrombus gerichtet ist. Es werden auch neue bildgebende Verfahren, z. B. MR T1-Mapping, entwickelt, um Patienten, bei denen die Lyse das größte Potenzial hat, besser zu identifizieren. Auch wenn der Einsatz zusätzlicher Verfahren zur CDT für die Patienten von Vorteil sein könnte, fehlen die Beweise aus gut angelegten klinischen Studien. Diese werden wahrscheinlich nur entstehen, wenn die Erfahrung in der chirurgischen Behandlung von TVT in einigen wenigen spezialisierten Zentren gebündelt wird. Diese Zentren benötigen eine spezielle Infrastruktur und die fachübergreifende Unterstützung von Ärzten und Pflegepersonal, um eine sichere und solide Versorgung zu gewährleisten. Verbesserungen im Design von Venenstents durch strukturelle Veränderungen und/oder Medikamentenbeschichtungen werden sich wahrscheinlich in besseren Durchgängigkeitsraten niederschlagen (ähnlich wie bei Arterien); der wichtigste Test für jede neue Technologie wird jedoch sein, eine nachhaltige langfristige Verbesserung der klinischen Ergebnisse zu zeigen.

Erklärung zu Interessenkonflikten

S.B., Beraterverträge mit Veniti, Cook Medical, Medtronic, Optimed und Volcano; P.S., Honorar von Bayer Healthcare, Cook Medical und Veniti.