Was verursacht anhaltende Müdigkeit nach infektiöser Mononukleose – und sagt es uns etwas über das chronische Müdigkeitssyndrom?

Viele Ärzte glauben nicht, dass das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS), manchmal auch „myalgische Enzephalomyelitis“ genannt, existiert. Einige glauben, dass es sich lediglich um eine atypische Form einer depressiven Erkrankung handelt. Einige halten das CFS für eine eigenständige Erkrankung, obwohl neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass es heterogen ist. Dies macht die Erforschung der Pathophysiologie äußerst komplex.

Ein erfolgreicher Weg, Fakten von Fiktion zu trennen, waren Kohortenstudien mit Bevölkerungsgruppen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung anhaltender Müdigkeit haben. Eines der vielleicht fruchtbarsten Forschungsgebiete sind Kohorten nach Infektionen, insbesondere nach Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), die bei Erwachsenen als infektiöse Mononukleose (IM) auftreten. Es wurden fünf solcher Kohortenstudien veröffentlicht. Diese Studien haben gezeigt, dass es ein eigenständiges postinfektiöses Müdigkeitssyndrom gibt, bei dem es sich nicht um eine Stimmungsstörung handelt. Tatsächlich scheint es nicht nur ein, sondern zwei postinfektiöse Müdigkeitssyndrome zu geben, von denen eines durch übermäßigen Schlaf und das andere durch Schlaflosigkeit in Verbindung mit Muskel- und Gelenkschmerzen gekennzeichnet ist. Zu beiden Syndromen gehören auch Konzentrationsschwäche, Reizbarkeit und psychomotorische Retardierung.

Das Risiko, entweder an anhaltender Müdigkeit oder an CFS zu erkranken, ist ∼5-6 mal so hoch wie bei anderen häufigen Infektionen der oberen Atemwege, wie z.B. Streptococcus pyogenes-Infektionen, und das Risiko, 6 Monate nach Beginn der Infektion an CFS zu erkranken, liegt bei 10-12%. Das CFS-Risiko ist nicht spezifisch für EBV allein; es hat sich gezeigt, dass CFS unter anderem auf Parvovirus-Infektionen, Q-Fieber und Ross-River-Virus-Infektionen folgt.

Es scheint also, dass eine EBV-Infektion, wenn sie sich als IM präsentiert, ein signifikanter Risikofaktor für CFS bei Erwachsenen ist, wobei das Risikoniveau mit einer gewissen ätiologischen Rolle vereinbar ist. Aber etwa 90 % der Patienten erholen sich von der IM, ohne ein CFS zu entwickeln, was darauf hindeutet, dass EBV in diesen Fällen eine notwendige, aber unzureichende Ursache für das CFS sein könnte.

Welche Kofaktoren lassen das CFS nach der IM entstehen? Eine systematische Überprüfung aller Studien über anhaltende Müdigkeit ergab, dass körperliche Inaktivität der am häufigsten wiederholte Prädiktor war. Von besonderem Interesse ist, dass die erste berichtete Kohortenstudie zeigte, dass weder eine prämorbide Stimmungsstörung noch kürzlich aufgetretene belastende Lebensereignisse das CFS nach einer IM vorhersagten, nachdem die komorbide Stimmungsstörung kontrolliert worden war. Im Gegensatz dazu sagten dieselben Faktoren eine depressive Erkrankung nach der IM voraus, was den Gegensatz zu Stimmungsstörungen verstärkt. Prädiktoren für anhaltende Müdigkeit 6 Monate nach Beginn der Erkrankung waren eine frühe Positivität für heterophile Antikörper und Anzeichen für körperliche Dekonditionierung 4 Monate zuvor. Es gab keine signifikanten Zusammenhänge mit einer anderen Immunreaktion auf EBV. Keine andere Kohorte hat überzeugende Zusammenhänge mit der Immunreaktion auf EBV gezeigt.

Lloyd und Kollegen in Australien haben mit Reeves und Kollegen an den Centers for Disease Control and Prevention zusammengearbeitet, was zu einer Kohortenstudie von nicht nur einer, sondern drei Hochrisiko-Infektionen geführt hat: IM, Q-Fieber und Ross-River-Virus-Infektion. Die Bevölkerung stammt aus Dubbo, einer ländlichen Gegend in Australien. Diese Arbeit hat bereits gezeigt, dass das Risiko, an CFS zu erkranken, in allen 3 Kohorten etwa gleich hoch ist, wobei etwa 1 von 10 Personen später an CFS erkrankt. Die Gruppe hat auch keinen Zusammenhang zwischen CFS und der EBV-Belastung in Mundspülungen nachgewiesen. Der einzige signifikante Prädiktor für CFS war der anfängliche Schweregrad der akuten IM zu Beginn der Erkrankung. Die bisher begrenzte Evidenzbasis für signifikante Prädiktoren und Assoziationen hängt wahrscheinlich nicht mit der offensichtlichen Heterogenität des CFS zusammen, da es höchstens zwei offensichtliche phänotypische Erkrankungen mit anhaltender Müdigkeit nach IM gibt. Es ist wahrscheinlicher, dass es mit der Suche nach dem falschen Risikofaktor über die falsche Zeitskala zusammenhängt. Diese Probleme können durch die Methode überwunden werden, die Cameron et al. in ihrer in dieser Ausgabe des Journals vorgestellten Studie derselben Kohorte angewandt haben.

Cameron und Kollegen verwendeten eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie aus der Dubbo-Kohorte von EBV-Infizierten, um die Genexpression im Laufe der Zeit zu untersuchen und nach Assoziationen und Vorhersagen bei den Patienten mit anhaltender Müdigkeit zu suchen. Die Studie war innovativ und könnte zum Verständnis der Pathophysiologie komplexer Syndrome wie des postinfektiösen Müdigkeitssyndroms beitragen.

Die Autoren fanden 35 Gene, die bei Patienten mit anhaltender, behindernder Müdigkeit im Laufe der Zeit abnormal exprimiert wurden. Es wurden mehr Gene gefunden, die mit Müdigkeit und separat mit Muskel-Skelett-Schmerzen in Verbindung gebracht wurden. Die identifizierten Gene wiesen kein offensichtlich kohärentes Funktionsmuster auf, aber einige Gene standen im Zusammenhang mit Signaltransduktionswegen, Metallionenbindung und Ionenkanalaktivität. Es wurde kein einheitliches Zielgewebe identifiziert. Obwohl die Cluster-Analyse bei der Unterscheidung von Fall- und Kontrollpersonen kurz nach dem Ausbruch der Infektion recht genau war, war 6 Monate nach dem Ausbruch der Infektion keine Unterscheidung mehr möglich.

Zu den Stärken der Studie gehören das längsschnittliche Kohortendesign und die wiederholten Messungen. Obwohl keines der identifizierten Gene zuvor in Genexpressionsstudien zum CFS gefunden worden war, könnte dies auf die Heterogenität des CFS zurückzuführen sein. Die Autoren räumen dies ein, weisen aber darauf hin, dass die gefundenen Gene insofern ein Muster aufweisen, als sie für die Immunreaktion und die neuronale Funktion wichtig sind.

Zu den Schwächen der Studie gehören die geringe Zahl der Probanden (was Fehler vom Typ I wahrscheinlich macht), die fehlende Abstimmung nach Geschlecht und die fehlende Validierung durch Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionsanalyse der Boten-RNA. Wir können nicht sicher sein, dass die Genexpression in Lymphozyten die Genexpression in anderen Geweben, wie z. B. dem Gehirn, widerspiegelt. Da sich die Genexpression schnell und als Reaktion auf Verhaltensänderungen verändert, ist die fehlende Replikation der Ergebnisse früherer Studien keine Überraschung.

Was können wir aus dieser Studie schließen? Die Genexpression kann uns vielleicht dabei helfen, Wege zu identifizieren, die an der Pathophysiologie komplexer Syndrome wie dem CFS beteiligt sind. Die Untersuchung homogenerer Populationen, wie z. B. von Personen aus Hochrisiko-Infektionskohorten, ist wahrscheinlicher, die zugrundeliegende Pathologie zu identifizieren, aber es werden große Kohorten benötigt, um Fortschritte zu erzielen. Dies erfordert große, multizentrische Kohortenstudien mit Längsschnittmessungen der Genexpression. Die Alternative ist entweder die Suche nach Korrelationen mit weniger veränderlichen genetischen Variablen, wie z. B. Einzelnukleotid-Polymorphismen, oder die Prüfung von Hypothesen durch direkte Messung biologischer Prozesse, die mit zuvor beobachteten Anomalien zusammenhängen, wie z. B. Schlafarchitektur, Interozeption (viszerale Wahrnehmung), Inaktivität und das funktionelle Immunsystem.