Was sind Chaperonproteine?

Von Hannah Simmons, M.Sc.Überprüft von Deepthi Sathyajith, M.Pharm.

Chaperone sind eine Familie von Proteinen, die eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von ungefalteten Proteinen spielen. Diese Stabilisierung hilft bei vielen Prozessen wie Translokation, Abbau und Faltung.

Calnexin, ein Chaperon, zeichnet sich dadurch aus, dass es die Proteinfaltung und die Qualitätskontrolle unterstützt und sicherstellt, dass nur ordnungsgemäß gefaltete und zusammengesetzte Proteine den sekretorischen Weg weitergehen. Image Credit: ibreakstock /

Proteinfaltung

Der Beginn der Proteinsynthese wird von Ribosomen durchgeführt, die eine lineare Kette von Aminosäuren, eine so genannte Polypeptidkette, synthetisieren. Die mRNA gibt die Sequenz der Aminosäuren vor.

Jede Aminosäure innerhalb dieser Polypeptidkette hat eine andere Eigenschaft. Glycin ist zum Beispiel sehr hydrophob, während Arginin sehr hydrophil ist. Diese Eigenschaften bestimmen die dreidimensionale Struktur des Proteins. Die hydrophoben Aminosäuren müssen im Inneren des Proteins gehalten werden, während die hydrophilen Aminosäuren an der Außenseite des Proteins sein müssen.

Wasserstoffbindungen binden sich an die Polypeptidketten, um die Sekundärstruktur der Proteine zu bilden, d. h. die Alpha-Helices und Beta-Sheets. Die Stapelung dieser Helices und Blätter bildet die Tertiärstruktur.

Die Faltung der Proteine muss in ihrer dreidimensionalen Form erhalten bleiben und sollte nicht aggregieren oder abgebaut werden. Ungefaltete oder fehlgefaltete Proteine führen zu einer Vielzahl von Krankheiten.

Die Rolle der Chaperone bei der Proteinfaltung

Chaperone sind eine Gruppe von Proteinen, die eine funktionelle Ähnlichkeit aufweisen und bei der Proteinfaltung helfen. Sie sind Proteine, die die Fähigkeit haben, unspezifische Aggregation zu verhindern, indem sie an nicht native Proteine binden.

Es gibt mehrere Familien von Chaperonen, die jeweils unterschiedliche Funktionen haben. Ein Beispiel für Chaperonproteine sind die „Hitzeschockproteine“ (Hsps).

Der Name Hsp wurde vergeben, nachdem diese Proteine in Bakterien entdeckt wurden. Diese Bakterien produzierten mehr dieser Proteine unter stressigen Bedingungen, wie höheren Temperaturen, pH-Schwankungen und hypoxischen Bedingungen. Zwei Beispiele für Hsps sind Hsp70 und Hsp60.

Hsp70

Die Hsp70-Chaperonproteine sind Faltungs-Katalysatoren, die bei vielen Arten von Faltungsprozessen helfen, wie z. B. bei der Rück- oder Fehlfaltung von aggregierten Proteinen sowie bei der Faltung und dem Zusammenbau neuer Proteine. Diese Proteine sind monomer und enthalten zwei verschiedene Domänen, die N- und C-Terminale. Der N-Terminus enthält die ATPase, während der C-Terminus an das Substrat bindet. Die ATP-Hydrolyse im N-Terminal ermöglicht es dem C-Terminal, sich zu öffnen und an das Substrat zu binden.

Hsp70 erkennt eine Region der entfalteten Polypeptidkette, die als „verlängerte Region“ bezeichnet wird. Dieser erweiterte Bereich enthält viele hydrophobe Reste. Die Bindung von Hsp70 verhindert die Aggregation dieser Proteine.

Hsp60

Wie Hsp70 sind auch die Hsp60-Chaperonproteine in der Lage, an exponierte hydrophobe Reste zu binden und Aggregate zu bilden, die stabil, aber inaktiv sind. Diese Proteine sind nicht an der Verhinderung der Aggregation beteiligt, sondern haben die Aufgabe, ungefaltete Proteine unter Quarantäne zu stellen und zu isolieren. Die Isolierung verhindert auch, dass die Polypeptidkette mit anderen Ketten im Zytoplasma verklumpt.

Hsp 60 enthält 14 verschiedene Proteinkomponenten. Diese Proteine bilden zwei Ringe aus jeweils 7 Proteinen, die übereinander angeordnet sind. Ungefaltete Proteine innerhalb dieser Ringe können sich falten, ohne mit anderen ungefalteten Proteinen zu aggregieren und ohne von Hsp70 gestört zu werden.

Wie bei Hsp70 gibt es auch bei Hsp60 zwei verschiedene Formen. Der erste Zustand ist die Bindungsform, bei der ATP gebunden ist und die entfalteten Proteine in das Loch zwischen den beiden Ringen eindringen können. Die Hydrolyse von ATP leitet dann die Bildung eines geschlossenen Zustands ein, der als faltungsaktiver Zustand bezeichnet wird. Diese Konformationsänderung verhindert, dass das Protein das Loch verlässt, und fördert die Faltung der Proteine. Dieser eingeschlossene Zustand dauert etwa 15 Sekunden, bevor sich die Konformation wieder ändert und das richtig gefaltete Protein in das Zytoplasma freigesetzt wird.

Chaperone spielen eine sehr wichtige Rolle im Zytoplasma, indem sie die Aggregation verhindern und verschiedene wichtige Funktionen wie Translokation, Abbau und geeignete Proteinfaltung fördern.

Verlust oder Mutationen dieser Chaperone führen zu verschiedenen Krankheiten. Ein Beispiel für eine Gruppe genetischer Krankheiten, die mit mutierten Chaperonen in Verbindung gebracht werden, sind die Multisystemproteinopathien (MSP), die eine Vielzahl von Körperfunktionen betreffen, darunter Muskeln, Knochen und das Nervensystem.

Therapeutische Anwendung von Hsp-Inhibitoren

In letzter Zeit werden Hsp-Inhibitoren wie Hsp-90-Inhibitoren eingesetzt, um Signalwege zu hemmen, die für das Wachstum und die Vermehrung von Tumorzellen verantwortlich sind.

Chemische Chaperone wurden zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten eingesetzt. So kann beispielsweise die Anhäufung von ungefalteten oder fehlgefalteten Proteinen zu Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) führen. Um diesen ER-Stress zu lindern, werden kleine Moleküle, so genannte chemische Chaperone, eingesetzt, die die korrekte Proteinfaltung fördern. Die positiven Einflüsse chemischer Chaperone auf ER-Stress-bedingte Pathologien machen sie nützlich für die Behandlung von Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und Atherosklerose.

Nicht nur, dass Chaperone essenzielle Stressproteine für die Aufrechterhaltung anderer Proteine und das Überleben der Zelle sind, auch ihre Anwendung im therapeutischen Bereich hat drastisch zugenommen.

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Geschrieben von

Hannah Simmons

Hannah ist Autorin für Medizin und Biowissenschaften und hat einen Master of Science (M.Sc.) von der Lancaster University, UK. Bevor sie Schriftstellerin wurde, konzentrierte sich Hannahs Forschung auf die Entdeckung von Biomarkern für die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Außerdem arbeitete sie daran, die biologischen Wege, die bei diesen Krankheiten eine Rolle spielen, weiter zu erhellen. Außerhalb ihrer Arbeit schwimmt Hannah gerne, geht mit ihrem Hund spazieren und bereist die Welt.

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