Überblick
Fortschritte im 3D-Druck, auch additive Fertigung genannt, erregen im Gesundheitswesen Aufmerksamkeit, weil sie die Behandlung bestimmter medizinischer Erkrankungen verbessern können. Ein Radiologe könnte zum Beispiel eine exakte Nachbildung der Wirbelsäule eines Patienten erstellen, um eine Operation zu planen; ein Zahnarzt könnte einen abgebrochenen Zahn scannen, um eine Krone anzufertigen, die genau in den Mund des Patienten passt. In beiden Fällen können die Ärzte mithilfe des 3D-Drucks Produkte herstellen, die genau auf die Anatomie des Patienten abgestimmt sind.
Und die Technologie beschränkt sich nicht nur auf die Planung von Operationen oder die Herstellung von maßgeschneidertem Zahnersatz wie Kronen; der 3D-Druck hat die Herstellung von maßgeschneiderten Prothesen, Schädelimplantaten oder orthopädischen Implantaten wie Hüften und Knien ermöglicht. Gleichzeitig könnte das Potenzial des 3D-Drucks, die Herstellung von Medizinprodukten – insbesondere von Hochrisikoprodukten wie Implantaten – zu verändern, die Patientensicherheit beeinträchtigen und die Aufsicht der Food and Drug Administration (FDA) vor neue Herausforderungen stellen.
Dieses Kurzdossier erläutert, wie der medizinische 3D-Druck im Gesundheitswesen eingesetzt wird, wie die FDA die hergestellten Produkte reguliert und welche regulatorischen Fragen sich der Behörde stellen.
Was ist 3D-Druck und wie wird er im Gesundheitswesen eingesetzt?
Im Gegensatz zu herkömmlichen Verfahren, bei denen Produkte durch die Formung von Rohmaterial in eine endgültige Form durch Schnitzen, Schleifen oder Gießen hergestellt werden, ist der 3D-Druck eine additive Fertigungstechnik, bei der dreidimensionale Objekte durch den Aufbau aufeinander folgender Schichten von Rohmaterial wie Metallen, Kunststoffen und Keramiken entstehen. Die Objekte werden anhand einer digitalen Datei hergestellt, die auf der Grundlage eines Magnetresonanzbildes (MRT) oder einer CAD-Zeichnung (Computer Aided Design) gerendert wird, so dass der Hersteller problemlos Änderungen vornehmen oder das Produkt nach Wunsch anpassen kann.1 3D-Druckverfahren unterscheiden sich in der Art und Weise, wie die Schichten aufgebracht werden, und in der Art der verwendeten Materialien.2 Auf dem Markt ist eine Vielzahl von 3D-Druckern erhältlich, von preiswerten Modellen für Verbraucher, die kleine, einfache Teile drucken können, bis hin zu kommerziellen Druckern, die wesentlich größere und komplexere Produkte herstellen.
Bislang waren die meisten von der FDA geprüften Produkte, die mit Hilfe des 3D-Drucks entwickelt wurden, medizinische Geräte, wie z. B. orthopädische Implantate; mehr als 100 wurden geprüft.3 Ein solcher Herstellungsansatz bietet mehrere klinische Vorteile. So haben Hersteller 3D-Drucktechnologien eingesetzt, um Produkte mit komplexen Geometrien herzustellen, wie z. B. Knieprothesen mit einer porösen Struktur, die das Gewebewachstum und die Integration erleichtern kann.4 Der 3D-Druck bietet auch die Möglichkeit, ein ganzes Produkt oder eine Gerätekomponente auf einmal herzustellen, während bei anderen Herstellungsverfahren mehrere Teile separat gefertigt und dann zusammengeschraubt oder -geschweißt werden müssen.
Da bei dieser Art der Herstellung keine Formen oder mehrere Spezialgeräte benötigt werden und die Entwürfe schnell geändert werden können, kann der 3D-Druck auch zur Herstellung von Produkten verwendet werden, die auf die Anatomie des Patienten abgestimmt sind. Beispiele hierfür sind Gelenkersatz, Schädelimplantate und Zahnersatz.5 Während einige große Hersteller diese Produkte herstellen und vermarkten, wird dieses Maß an Individualisierung auch am Ort der Patientenversorgung in der so genannten Point-of-Care-Fertigung eingesetzt. Diese bedarfsorientierte Herstellung von 3D-gedruckten Medizinprodukten basiert auf den Bilddaten eines Patienten. Zu den Medizinprodukten, die am Ort der Behandlung gedruckt werden, gehören auf den Patienten abgestimmte anatomische Modelle, Prothesen und chirurgische Hilfsmittel, die den Chirurgen bei der Wahl der Schnittführung während einer Operation unterstützen. Die Zahl der US-Krankenhäuser, die über eine zentrale 3D-Druckanlage verfügen, ist in den letzten zehn Jahren rapide gestiegen, von nur drei im Jahr 2010 auf mehr als 100 im Jahr 2019.6 Mit der Weiterentwicklung der Technologie könnte sich dieses Point-of-Care-Modell noch weiter verbreiten.
3D-Druck hat auch in anderen Produktbereichen potenzielle Anwendungen. So wird beispielsweise daran geforscht, 3D-Druck zur Herstellung von Arzneimitteln einzusetzen, die das Potenzial für einzigartige Dosierungsformen oder Formulierungen haben, einschließlich solcher, die eine langsamere oder schnellere Absorption ermöglichen könnten. Die FDA hat 2015 ein solches 3D-gedrucktes Medikament zugelassen, ein Epilepsiemittel, das eine hohe Dosis des Wirkstoffs abgibt und sich schnell in Wasser auflöst.7 Der 3D-Druck könnte eines Tages auch zur Herstellung personalisierter Behandlungen eingesetzt werden, bei denen mehrere Medikamente in einer Pille kombiniert werden, einer so genannten „Polypille“.8 Darüber hinaus setzen Forscher Bioprinter ein, um Zell- und Gewebekonstrukte wie Hauttransplantate9 und Organe10 herzustellen, aber diese Anwendungen befinden sich noch in der Experimentierphase.11
Wie wird der 3D-Druck reguliert?
Die FDA reguliert nicht die 3D-Drucker selbst, sondern die mit dem 3D-Druck hergestellten medizinischen Produkte. Die Art der erforderlichen behördlichen Prüfung hängt von der Art des herzustellenden Produkts, dem Verwendungszweck des Produkts und den potenziellen Risiken für Patienten ab. Geräte – die derzeit häufigste Art von Produkten, die mit 3D-Druck hergestellt werden – werden vom Center for Devices and Radiological Health der FDA reguliert und in eine von drei regulatorischen Kategorien oder Klassen eingeteilt. (Die Behörde kann auch die bildgebenden Geräte und Softwarekomponenten regulieren, die an der Herstellung dieser Produkte beteiligt sind, aber diese werden separat geprüft.)
Die FDA klassifiziert Produkte auf der Grundlage ihres Risikograds und der regulatorischen Kontrollen, die erforderlich sind, um eine angemessene Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.12 Produkte der Klasse I sind mit einem geringen Risiko behaftet und umfassen Produkte wie Bandagen und tragbare chirurgische Instrumente. Produkte der Klasse II gelten als mäßig risikoreich und umfassen Produkte wie Infusionspumpen, während Produkte der Klasse III, die als hochriskant gelten, Produkte umfassen, die lebenserhaltend oder lebensnotwendig sind, die wesentlich dazu beitragen, eine Beeinträchtigung der menschlichen Gesundheit zu verhindern, oder die ein unangemessenes Krankheits- oder Verletzungsrisiko darstellen. Ein Herzschrittmacher ist ein Beispiel für ein Produkt der Klasse III.13
Die behördliche Kontrolle nimmt mit jeder entsprechenden Klasse zu. Die meisten Produkte der Klasse I und einige der Klasse II sind von der Überprüfung durch die FDA vor der Markteinführung befreit, die als Premarket Review bezeichnet wird. Die meisten Produkte der Klasse II werden einer so genannten 510(k)-Prüfung unterzogen (benannt nach dem entsprechenden Abschnitt des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), bei der ein Hersteller nachweist, dass sein Produkt einem bereits auf dem Markt befindlichen Produkt im Wesentlichen gleichwertig“ ist, so dass keine umfangreichen klinischen Untersuchungen erforderlich sind. Für Produkte der Klasse III muss ein vollständiger Antrag auf Zulassung vor dem Inverkehrbringen gestellt werden, der auch Daten aus klinischen Studien enthält.14 Die FDA prüft dann, ob ausreichende wissenschaftliche Beweise vorliegen, um nachzuweisen, dass das neue Produkt für die vorgesehene Verwendung sicher und wirksam ist.15
Die FDA hält auch eine Ausnahmeregelung für kundenspezifische Produkte aufrecht. Ein kundenspezifisches Produkt kann von der 510(k)-Zulassungspflicht ausgenommen werden, wenn es bestimmte Anforderungen erfüllt, die in Abschnitt 520(b) des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act festgelegt sind. Zu diesen Anforderungen gehört beispielsweise, dass der Hersteller nicht mehr als fünf Einheiten des Geräts pro Jahr herstellt und dass es für die Behandlung einer einzigartigen Pathologie oder eines physiologischen Zustands konzipiert ist, für die es kein anderes Gerät auf dem Markt gibt.16 Darüber hinaus hat die FDA die Möglichkeit, Notfallgenehmigungen zu erteilen, wie sie es als Reaktion auf die COVID-19-Pandemie für bestimmte 3D-gedruckte Beatmungsgeräte getan hat.17
Die FDA erwartet von allen Produkten, sofern sie nicht ausdrücklich ausgenommen sind, dass sie die aktuelle gute Herstellungspraxis einhalten, die als Qualitätssystemvorschriften bekannt sind und sicherstellen sollen, dass ein fertiges Produkt die erforderlichen Spezifikationen erfüllt und in angemessener Qualität hergestellt wird.18
Im Jahr 2017 veröffentlichte die FDA einen Leitfaden zu der Art von Informationen, die bei der Einreichung von Anträgen für 3D-gedruckte Produkte enthalten sein sollten, einschließlich für patientenangepasste Produkte wie Gelenkersatz und Schädelimplantate. Das Dokument stellt die ersten Überlegungen der FDA dar und enthält Informationen zu Überlegungen zu Produkten, Herstellungsprozessen und Tests.19 Allerdings geht der Leitfaden nicht speziell auf die Point-of-Care-Fertigung ein, was angesichts der raschen Einführung von 3D-Druckern in Krankenhäusern in den letzten Jahren eine potenziell erhebliche Lücke darstellt. Die FDA hat auch Softwareprogramme zugelassen, die speziell für die Erstellung von 3D-Modellen der Anatomie eines Patienten bestimmt sind;20 es ist jedoch Sache der medizinischen Einrichtung, diese Software im Rahmen ihrer Zweckbestimmung zu verwenden – und sie richtig einzusetzen.
Obwohl es noch keine spezifischen Leitlinien der FDA für den 3D-Druck im Arzneimittel- oder Biologikabereich gibt, unterliegen diese Produkte der Regulierung im Rahmen bestehender Verfahren durch das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) oder das Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) der FDA. Jeder Produkttyp ist mit einzigartigen regulatorischen Herausforderungen verbunden, die von beiden Zentren bewertet werden. Das Office of Pharmaceutical Quality des CDER führt eigene Untersuchungen durch, um die potenzielle Rolle des 3D-Drucks bei der Entwicklung von Arzneimitteln zu verstehen, und hat sich mit Pharmaherstellern abgestimmt, um diese Technologie zu nutzen.21 Das CBER hat auch mit Interessenvertretern interagiert, die den Einsatz des 3D-Drucks für biologische Materialien wie menschliches Gewebe erforschen. Im Jahr 2017 erklärte der ehemalige FDA-Kommissar Scott Gottlieb, dass die FDA plane, die regulatorischen Fragen im Zusammenhang mit dem Bioprinting zu überprüfen, um festzustellen, ob zusätzliche Leitlinien außerhalb des regulatorischen Rahmens für Produkte der regenerativen Medizin erforderlich sind.22 Es wurden jedoch keine weiteren Aktualisierungen zu dieser Überprüfung bekannt.
Für den medizinischen 3D-Druck, der außerhalb des Geltungsbereichs der FDA-Regulierung erfolgt, gibt es nur wenig formale Aufsicht. Staatliche Ärztekammern können möglicherweise eine gewisse Aufsicht ausüben, wenn der 3D-Druck eines bestimmten Anbieters ein Risiko für Patienten darstellt; diese Kammern reagieren jedoch in der Regel auf eingereichte Beschwerden, anstatt proaktive Untersuchungen durchzuführen. Mindestens ein medizinischer Berufsverband, die Radiological Society of North America, hat Richtlinien für den Einsatz des 3D-Drucks am Behandlungsort herausgegeben, die Empfehlungen für die konsistente und sichere Herstellung von 3D-gedruckten anatomischen Modellen aus der medizinischen Bildgebung sowie Kriterien für die klinische Angemessenheit der Verwendung von 3D-gedruckten anatomischen Modellen für die Diagnose enthalten.23 Andere Fachgesellschaften könnten diesem Beispiel folgen, da der 3D-Druck in klinischen Anwendungen immer häufiger zum Einsatz kommt; solche Richtlinien haben jedoch keine Gesetzeskraft.
Herausforderungen für die FDA-Aufsicht
Der 3D-Druck bietet einzigartige Möglichkeiten für die biomedizinische Forschung und die Entwicklung medizinischer Produkte, birgt jedoch auch neue Risiken und Herausforderungen für die Aufsicht, da er die dezentrale Herstellung hochgradig individualisierter Produkte – sogar Hochrisikoprodukte wie implantierbare Geräte – durch Organisationen oder Einzelpersonen ermöglicht, die möglicherweise nur begrenzte Erfahrung mit den FDA-Vorschriften haben. Die Behörde ist dafür verantwortlich, dass die Hersteller die gute Herstellungspraxis einhalten und dass die von ihnen hergestellten Produkte die gesetzlichen Anforderungen an Sicherheit und Wirksamkeit erfüllen. Wenn der 3D-Druck von registrierten Herstellern von Arzneimitteln, Biologika oder Medizinprodukten in zentralisierten Einrichtungen eingesetzt wird, die der FDA-Inspektion unterliegen, ist er anderen Herstellungsverfahren nicht unähnlich. Insbesondere in Bezug auf den 3D-Druck von Medizinprodukten haben Mitarbeiter der FDA erklärt, dass „die übergreifende Ansicht ist, dass es sich um eine Fertigungstechnologie handelt, die nicht exotisch ist, wie wir es bisher gesehen haben. „24
Wenn jedoch der 3D-Druck zur Herstellung eines Medizinprodukts am Ort der Behandlung verwendet wird, kann die Verantwortung für die Aufsicht weniger klar sein. Es ist noch nicht klar, wie die Behörde ihre regulatorischen Anforderungen anpassen sollte, um zu gewährleisten, dass diese 3D-gedruckten Produkte für den vorgesehenen Zweck sicher und wirksam sind. Die FDA reguliert nicht direkt die Ausübung der Medizin, die in erster Linie von den staatlichen Ärztekammern beaufsichtigt wird. Die Zuständigkeit der Behörde erstreckt sich vielmehr auf medizinische Produkte. In einigen klinischen Szenarien, in denen der 3D-Druck zum Einsatz kommen könnte, wie z. B. der Druck eines anatomischen Modells, das zur Planung von Operationen verwendet wird, oder vielleicht eines Tages der Druck von menschlichem Gewebe für Transplantationen, ist die Unterscheidung zwischen Produkt und Praxis nicht immer leicht zu erkennen.
In Anerkennung dieser Komplexität entwickelt das Center for Devices and Radiological Health der FDA ein risikobasiertes Rahmenwerk, das fünf potenzielle Szenarien umfasst, in denen der 3D-Druck für die Point-of-Care-Herstellung von Medizinprodukten verwendet werden kann. (Siehe Tabelle 1.)25
Tabelle 1. Konzeptueller Rahmen für den 3D-Druck am Point of Care
| Szenario | Beschreibung |
|---|---|
| A) 3D-Druck mit minimalem Risiko durch medizinisches Fachpersonal | Geräte, die unter dieses Szenario fallen, würden ein minimales Schadensrisiko für Patienten darstellen. Dieser Standard muss noch von der FDA definiert werden, könnte aber Modelle umfassen, die zur Patientenaufklärung oder -beratung verwendet werden. |
| B) Vom Hersteller unter Verwendung eines validierten Verfahrens entwickeltes Gerät: schlüsselfertiges System | In diesem Szenario würden die Hersteller ein gebrauchsfertiges Paket oder System an eine Point-of-Care-Einrichtung verkaufen, das höchstwahrscheinlich Software, Hardware und Prozessparameter umfasst. Der Hersteller müsste von der FDA eine Freigabe oder Genehmigung für die Verwendung seines Produkts am Point-of-Care erhalten, was den Nachweis erfordern würde, dass die Produktspezifikationen erfüllt werden können, wenn der Endnutzer 3D-gedruckt wird. Die Gesundheitseinrichtung wäre dafür verantwortlich, das Produkt innerhalb der freigegebenen oder genehmigten Spezifikationen des Herstellers zu drucken und das Produkt für den freigegebenen oder genehmigten Verwendungszweck zu verwenden. |
| C) Vom Hersteller unter Verwendung eines validierten Verfahrens entwickeltes Produkt: zusätzliche Anforderungen an die Fähigkeiten des medizinischen Personals | Dieses Szenario ähnelt dem vorherigen, außer dass die Point-of-Care-Einrichtung möglicherweise komplexere Herstellungs- oder Nachdruckverfahren durchläuft. Das freigegebene oder zugelassene Produkt würde wahrscheinlich mit einer Kennzeichnung versehen, die zusätzliche Anweisungen für den Endbenutzer enthält, und der Freigabeprozess könnte auch Anforderungen für Vor-Ort-Tests und Schulungen durch den Hersteller beinhalten, um den angemessenen 3D-Druck durch die Gesundheitseinrichtung zu erleichtern. Die Einrichtung bräuchte außerdem geschultes Personal und geeignete Geräte. |
| D) Der Hersteller ist am Point-of-Care angesiedelt | Dieses Szenario würde eintreten, wenn der Hersteller des Produkts in der gleichen Einrichtung am Point-of-Care oder so nahe wie möglich angesiedelt ist. Der Hersteller wäre für die meisten oder alle Aspekte des 3D-Drucks verantwortlich, einschließlich des Einsatzes seines eigenen Personals und seiner Ausrüstung. |
| E) Gesundheitseinrichtung wird zum Hersteller | Eine Point-of-Care-Einrichtung, die Geräte außerhalb der Minimal-Risk-Klassifizierung drucken möchte, aber die Kontrolle über ihren eigenen Betrieb haben will, würde unter dieses Szenario fallen. Die Einrichtung des Gesundheitswesens würde zu einem Hersteller von 3D-Druckern und wäre damit wahrscheinlich für alle gesetzlichen Anforderungen sowie für die Entwicklung, das Design und die Prüfung der Geräte verantwortlich. |
Quellen: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Fragen bleiben in Bezug auf jedes regulatorische Szenario für die Point-of-Care-Fertigung offen. So ist beispielsweise unklar, wie das „minimale Risiko“ bewertet oder bestimmt werden sollte. Sollten nur Produkte der Klasse I als minimales Risiko betrachtet werden oder ist diese Bestimmung unabhängig von der Klassifizierung? Gilt der Off-Label-Gebrauch als minimales Risiko? Wer übernimmt in den Szenarien, die eine enge Zusammenarbeit zwischen einem Produkthersteller und einer Einrichtung des Gesundheitswesens vorsehen, wie z. B. die Szenarien B und C, die rechtliche Haftung in Fällen, in denen Patienten geschädigt werden könnten? Wer stellt die Produktqualität sicher, da ein bestimmtes 3D-gedrucktes Produkt von vielen Faktoren abhängt, die von einer Gesundheitseinrichtung zur anderen variieren (einschließlich Personal, Ausrüstung und Materialien)? Die Ansiedlung eines Herstellers in einer Gesundheitseinrichtung wirft neben Haftungsfragen auch die Frage nach der Abgrenzung zwischen dem Hersteller und der Einrichtung auf. Schließlich sind viele Einrichtungen des Gesundheitswesens möglicherweise schlecht darauf vorbereitet, alle regulatorischen Anforderungen zu erfüllen, die für Hersteller von Produkten erforderlich sind, wie z. B. Vorschriften für Qualitätssysteme.26
Ganz allgemein wird es eine Herausforderung sein zu bestimmen, wie die FDA ihre begrenzten Inspektions- und Durchsetzungsressourcen einsetzen soll, insbesondere wenn diese Technologien weiter verbreitet werden und die Herstellung von 3D-gedruckten Produkten dezentraler wird. In dem Maße, wie die Technologie voranschreitet und möglicherweise die Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungen, einschließlich Arzneimitteln und biologischen Produkten, ermöglicht, werden sich auch die anderen FDA-Zentren mit dem 3D-Druck befassen müssen. Die Behörde muss möglicherweise einen neuen Regulierungsrahmen festlegen, der die Sicherheit und Wirksamkeit dieser individualisierten Produkte gewährleistet.
Schlussfolgerung
Der 3D-Druck ist ein vielversprechender Ansatz für das Gesundheitswesen, insbesondere aufgrund seiner Fähigkeit, hochgradig individualisierte Produkte am Ort der Behandlung herzustellen. Dieses Szenario stellt jedoch auch eine Herausforderung für eine angemessene Aufsicht dar. Mit der zunehmenden Verbreitung des 3D-Drucks muss sich die behördliche Aufsicht anpassen, um Schritt zu halten und sicherzustellen, dass die Vorteile dieser Technologie die potenziellen Risiken überwiegen.