Victoza

Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden im Folgenden oder an anderer Stelle in den Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Risiko von Schilddrüsen-C-Zelltumoren
• Bauchspeicheldrüsenentzündung
• Verwendung zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen
• Nierenschädigung
• Überempfindlichkeitsreaktionen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Prüfungen eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Gebräuchliche Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VICTOZA bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde in 5 glykämischen, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen und einer Studie von 52 Wochen Dauer bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 Jahren und älter untersucht. Die Daten in Tabelle 1 spiegeln die Exposition von 1673 erwachsenen Patienten gegenüber VICTOZA und eine mittlere Dauer der Exposition gegenüber VICTOZA von 37,3 Wochen wider. Das Durchschnittsalter der erwachsenen Patienten betrug 58 Jahre, 4 % waren 75 Jahre oder älter und 54 % waren männlich. Die Population war zu 79 % weiß, zu 6 % schwarz oder afroamerikanisch und zu 13 % asiatisch; 4 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Durchschnitt seit 9,1 Jahren an Diabetes erkrankt und hatten einen mittleren HbA1c-Wert von 8,4 %. Die geschätzte Nierenfunktion bei Studienbeginn war bei 88,1 % normal oder leicht beeinträchtigt und bei 11,9 % der gepoolten Population mäßig beeinträchtigt.

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Hypoglykämie, die mit der Anwendung von VICTOZA in Verbindung gebracht werden. Diese Nebenwirkungen traten unter VICTOZA häufiger auf als unter Placebo und traten bei mindestens 5 % der mit VICTOZA behandelten Patienten auf. Insgesamt waren die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren vergleichbar mit denen, die in der erwachsenen Bevölkerung beobachtet wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der mit VICTOZA behandelten Patienten berichtet wurden

	Placebo N=661	Liraglutid 1,2 mg N= 645	Liraglutid 1.8 mg N= 1024
Nebenwirkung	(%)	(%)	(%)
Nausea	5	18	20
Diarrhoe	4	10	12
Kopfschmerzen	7	11	10
Nasopharyngitis	8	9	10
Erbrechen	2	6	9
Geschwächter Appetit	1	10	9
Dyspepsie	1	4	7
Infektion der oberen Atemwege	6	7	6
Verstopfung	1	5	5
Rückenschmerzen	3	4	5
Kumulative Proportionen wurden durch Kombination von Studien unter Verwendung von Cochran-Mantel-Haenszel-Gewichte.

In einer Analyse von Placebo- und aktiv kontrollierten Studien waren die Arten und die Häufigkeit der häufigsten unerwünschten Wirkungen, mit Ausnahme von Hypoglykämie, ähnlich wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Sonstige unerwünschte Wirkungen

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen

Im Pool von 5 glykämischen, placebokontrollierten klinischen Studien traten Abbrüche aufgrund von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen bei 4,3 % der mit VICTOZA behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Abbrüche aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen traten hauptsächlich in den ersten zwei bis drei Monaten der Studien auf.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ausschlag an der Injektionsstelle, Erythem) wurden bei etwa 2 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in den fünf doppelblinden Studien zur Blutzuckerkontrolle von mindestens 26 Wochen Dauer berichtet. Weniger als 0,2 % der mit VICTOZA behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle ab.

Hypoglykämie

In fünf erwachsenen, placebokontrollierten klinischen Studien zur Blutzuckerkontrolle mit einer Dauer von mindestens 26 Wochen traten bei 8 mit VICTOZA behandelten Patienten Hypoglykämien auf, die die Hilfe einer anderen Person zur Behandlung erforderten (7,5 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre). Von diesen 8 mit VICTOZA behandelten Patienten nahmen 7 Patienten gleichzeitig einen Sulfonylharnstoff ein.

Tabelle 2 Inzidenz (%) und Rate (Episoden/Patientenjahr) von Hypoglykämien bei Erwachsenen in 26-wöchigen placebokontrollierten Kombinationstherapie-Studien

	Placebo-Vergleichsgruppe	VICTOZA-Behandlung
Zusatz-on Metformin	Placebo + Metformin (N = 121)	VICTOZA + Metformin (N = 724)
Patientin nicht zur Selbstbehandlung fähig	0	0.1 (0,001)
Patient zur Selbstbehandlung fähig	2,5 (0,06)	3,6 (0.05)
Zusatz-on Glimepirid	Placebo + Glimepirid (N = 114)	VICTOZA + Glimepirid (N = 695)
Patient nicht zur Selbstbehandlung fähig	0	0.1 (0.003)
Patient zur Selbstbehandlung fähig	2.6 (0.17)	7.5 (0.38)
Nicht klassifiziert	0	0.9 (0.05)
Zusatz-zu Metformin + Rosiglitazon	Placebo + Metformin + Rosiglitazon (N = 175)	VICTOZA + Metformin + Rosiglitazon (N = 355)
Patientin nicht in der Lage, selbstbehandeln	0	0
Patient zur Selbstbehandlung fähig	4.6 (0.15)	7.9 (0,49)
Nicht klassifiziert	1,1 (0,03)	0,6 (0.01)
Zusatz-zu Metformin + Glimepirid	Placebo + Metformin + Glimepirid (N = 114)	VICTOZA + Metformin + Glimepirid (N = 230)
Patientin nicht in der Lage, selbstbehandeln	0	2.2 (0,06)
Patient zur Selbstbehandlung fähig	16,7 (0,95)	27,4 (1.16)
Nicht klassifiziert	0	0
„Patient nicht zur Selbstbehandlung fähig“ ist definiert als ein Ereignis, das die Hilfe einer anderen Person zur Behandlung erfordert.

In einer 26-wöchigen pädiatrischen placebokontrollierten klinischen Studie mit einer 26-wöchigen offenen Verlängerung traten bei 21,2 % der mit VICTOZA behandelten Patienten (Durchschnittsalter 14,6 Jahre) mit Typ-2-Diabetes Hypoglykämien mit einem Blutzucker <54 mg/dL mit oder ohne Symptome auf (335 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre). In der VICTOZA-Behandlungsgruppe traten keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Episoden auf (eine schwerwiegende Hypoglykämie wurde definiert als eine Episode, die die Hilfe einer anderen Person zur aktiven Verabreichung von Kohlenhydraten, Glukagon oder anderen Wiederbelebungsmaßnahmen erforderte).

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

In den Studien zur glykämischen Kontrolle von VICTOZA wurden 7 Fälle von papillärem Schilddrüsenkarzinom bei Patienten, die mit VICTOZA behandelt wurden, und 1 Fall bei einem mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten gemeldet (1,5 vs. 0,5 Fälle pro 1000 Patientenjahre). Die meisten dieser papillären Schilddrüsenkarzinome hatten einen größten Durchmesser von <1 cm und wurden in chirurgischen Pathologieproben nach Thyreoidektomie aufgrund von Befunden beim protokollgemäßen Screening mit Serumcalcitonin oder Schilddrüsenultraschall diagnostiziert.

Cholelithiasis und Cholezystitis

In den Studien zur glykämischen Kontrolle von VICTOZA betrug die Inzidenz von Cholelithiasis 0,3 % sowohl bei den mit VICTOZA behandelten als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Cholezystitis betrug 0,2 % sowohl bei den mit VICTOZA behandelten als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In der LEADER-Studie betrug die Inzidenz von Cholelithiasis 1,5 % (3,9 Fälle pro 1000 Patientenjahre) bei den mit VICTOZA behandelten und 1,1 % (2,8 Fälle pro 1000 Patientenjahre) bei den mit Placebo behandelten Patienten, jeweils vor dem Hintergrund der Standardbehandlung. Die Inzidenz der akuten Cholezystitis betrug 1,1 % (2,9 Fälle pro 1000 Patientenjahre Beobachtungszeit) bei den mit VICTOZA behandelten Patienten und 0,7 % (1,9 Fälle pro 1000 Patientenjahre Beobachtungszeit) bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Laboruntersuchungen

Bilirubin

In den fünf Studien zur glykämischen Kontrolle mit einer Dauer von mindestens 26 Wochen traten bei 4,0 % der mit VICTOZA behandelten Patienten, bei 2,1 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 3,5 % der mit dem Wirkstoffkomparator behandelten Patienten leicht erhöhte Serumbilirubinkonzentrationen auf (Erhöhungen auf nicht mehr als das Doppelte der oberen Grenze des Referenzbereichs). Dieser Befund ging nicht mit Anomalien bei anderen Lebertests einher. Die Bedeutung dieses isolierten Befundes ist unbekannt.

Calcitonin

Calcitonin, ein biologischer Marker für MTC, wurde während des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms gemessen. Am Ende der Studien zur glykämischen Kontrolle waren die bereinigten mittleren Serum-Calcitonin-Konzentrationen bei den mit VICTOZA behandelten Patienten höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten, jedoch nicht im Vergleich zu Patienten, die einen aktiven Komparator erhielten. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei den bereinigten mittleren Serum-Calcitonin-Werten betrugen etwa 0,1 ng/L oder weniger. Bei Patienten mit einem Calcitonin-Wert von <20 ng/L vor der Behandlung traten Erhöhungen des Calcitonin-Wertes auf >20 ng/L bei 0,7 % der mit VICTOZA behandelten Patienten, bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit dem Wirkstoffkomparator behandelten Patienten auf. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Lipase und Amylase

In einer Studie zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde bei den mit VICTOZA behandelten Patienten ein mittlerer Anstieg der Lipase um 33 % und der Amylase um 15 % gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, während die mit Placebo behandelten Patienten einen mittleren Rückgang der Lipase um 3 % und einen mittleren Anstieg der Amylase um 1 % aufwiesen.

In der LEADER-Studie wurden die Serumlipase und -amylase routinemäßig gemessen. Von den mit VICTOZA behandelten Patienten hatten 7,9 % zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung einen Lipasewert von mehr als oder gleich dem Dreifachen der oberen Normgrenze, verglichen mit 4,5 % der mit Placebo behandelten Patienten, und 1 % der mit VICTOZA behandelten Patienten hatte zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung einen Amylasewert von mehr als oder gleich dem Dreifachen der oberen Normgrenze, verglichen mit 0.

Die klinische Bedeutung von Lipase- oder Amylaseerhöhungen unter VICTOZA ist unbekannt, wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis vorliegen.

Vitale Zeichen

VICTOZA hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf den Blutdruck. Unter VICTOZA wurde im Vergleich zu Placebo ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz um 2 bis 3 Schläge pro Minute beobachtet.

Immunogenität

In Übereinstimmung mit den potenziell immunogenen Eigenschaften von Protein- und Peptidarzneimitteln können Patienten, die mit VICTOZA behandelt werden, Anti-Liraglutid-Antikörper entwickeln. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann die Häufigkeit von Antikörpern gegen Liraglutid nicht direkt mit der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Produkte verglichen werden.

Ungefähr 50-70 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in fünf klinischen Doppelblindstudien von 26 Wochen Dauer oder länger wurden am Ende der Behandlung auf das Vorhandensein von Anti-Liraglutid-Antikörpern getestet. Niedrige Titer (Konzentrationen, die keine Verdünnung des Serums erfordern) von Anti-Liraglutid-Antikörpern wurden bei 8,6 % dieser mit VICTOZA behandelten Patienten nachgewiesen. Kreuzreagierende Anti-Itraglutid-Antikörper gegen natives Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) traten bei 6,9 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in der doppelblinden 52-wöchigen Monotherapie-Studie und bei 4,8 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in den doppelblinden 26-wöchigen Studien zur Kombinationstherapie auf. Diese kreuzreagierenden Antikörper wurden nicht auf ihre neutralisierende Wirkung gegen natives GLP-1 getestet, so dass das Potenzial für eine klinisch signifikante Neutralisierung von nativem GLP-1 nicht bewertet wurde. Antikörper, die in einem In-vitro-Test eine neutralisierende Wirkung auf Liraglutid hatten, traten bei 2,3 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in der doppelblinden 52-wöchigen Monotherapie-Studie und bei 1,0 % der mit VICTOZA behandelten Patienten in der doppelblinden 26-wöchigen Add-on-Kombinationstherapie-Studie auf.

Die Bildung von Antikörpern war nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von VICTOZA verbunden, wenn man den mittleren HbA1c-Wert aller Antikörper-positiven und aller Antikörper-negativen Patienten verglich. Bei den drei Patienten mit den höchsten Titern von Antiliraglutid-Antikörpern wurde der HbA1c-Wert durch die Behandlung mit VICTOZA jedoch nicht gesenkt.

In fünf Doppelblindstudien zur glykämischen Kontrolle von VICTOZA traten bei 0,8 % der mit VICTOZA behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die möglicherweise mit der Immunogenität zusammenhängen (z. B. Urtikaria, Angioödem). Die Urtikaria machte bei den mit VICTOZA behandelten Patienten etwa die Hälfte der Ereignisse in dieser Gruppe aus. Bei Patienten, die Anti-Liraglutid-Antikörper entwickelten, war die Wahrscheinlichkeit, dass sie Ereignisse aus der Gruppe der Immunogenitätsereignisse entwickelten, nicht höher als bei Patienten, die keine Anti-Liraglutid-Antikörper entwickelten.

In der LEADER-Studie wurden Anti-Liraglutid-Antikörper bei 11 der 1247 (0,9 %) mit VICTOZA behandelten Patienten mit Antikörpermessungen nachgewiesen.

Von den 11 mit VICTOZA behandelten Patienten, die Anti-Liraglutid-Antikörper entwickelten, wurde bei keinem beobachtet, dass er neutralisierende Antikörper gegen Liraglutid entwickelte, und 5 Patienten (0,4 %) entwickelten kreuzreagierende Antikörper gegen natives GLP-1.

In einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren wurden Anti-Liraglutid-Antikörper bei 1 (1,5 %) mit VICTOZA behandelten Patienten in Woche 26 und bei 5 (8,5 %) mit VICTOZA behandelten Patienten in Woche 53 nachgewiesen. Keiner der 5 hatte Antikörper, die mit nativem GLP-1 kreuzreagierten oder neutralisierende Antikörper aufwiesen.

Erfahrungen nach der Zulassung

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von VICTOZA nach der Zulassung gemeldet. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Medulläres Schilddrüsenkarzinom
• Dehydratation infolge von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
• Erhöhtes Serumkreatinin, akutes Nierenversagen oder Verschlimmerung eines chronischen Nierenversagens, das manchmal eine Hämodialyse erfordert.
• Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen.
• Allergische Reaktionen: Hautausschlag und Juckreiz
• Akute Pankreatitis, hämorrhagische und nekrotisierende Pankreatitis, manchmal mit Todesfolge
• Hepatobiliäre Störungen: Erhöhungen der Leberenzyme, Hepatitis

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Victoza (Liraglutid-Injektion)