Venlafaxin ist ein Phenylethylamin-Antidepressivum, das im Gegensatz zu den SSRIs die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin stark hemmt. In hohen Dosen (>375 mg pro Tag) scheint es auch die Wiederaufnahme von Dopamin zu beeinflussen, was bei der Behandlung von Depressionen klinisch bedeutsam sein kann. Der Wirkmechanismus von Venlafaxin ähnelt vielleicht am ehesten dem der Trizyklika, die ebenfalls die Wiederaufnahme von Monamin-Neurotransmittern beeinträchtigen, aber im Gegensatz zu den Trizyklika hat Venlafaxin keine signifikante Affinität für muskarinische, alpha-adrenerge oder histaminerge Rezeptoren.

Neben der Monamin-Selektivität von Venlafaxin können zwei weitere pharmakologische Parameter Venlafaxin von den meisten anderen Antidepressiva unterscheiden. Der erste ist, dass Venlafaxin eher schwach an Proteine gebunden ist. Während die Trizyklika und SSRI dazu neigen, zu 85 Prozent oder mehr an Serum- und Gewebeproteine gebunden zu sein, ist Venlafaxin nur zu etwa 30 Prozent an Albumin gebunden, so dass es weniger wahrscheinlich ist, dass es von anderen stark proteingebundenen Medikamenten wie oralen Verhütungsmitteln und Phenytoin (Dilantin) verdrängt wird.

Ein weiterer charakteristischer pharmakologischer Parameter von Venlafaxin ist, dass es eine rasche Herunterregulierung des betaadrenergen cAMP-Systems zu bewirken scheint. Isoprotere-nol (Isaprel) führt bei Kontrolltieren typischerweise zu einem Anstieg des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), und die chronische Verabreichung mit Antidepressiva hemmt die cAMP-Produktion. Die verminderte Empfindlichkeit des beta-adrenergen Systems scheint mit dem Einsetzen der klinischen antidepressiven Wirkung verbunden zu sein. Gegenwärtig ist Venlafaxin das einzige Antidepressivum, von dem bekannt ist, dass es diese Herabregulierung der beta-adrenergen cAMP-Produktion in der Zirbeldrüse der Ratte nach einer Einzeldosis bewirkt. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses könnte darin bestehen, dass Venlafaxin einen früheren Wirkungseintritt haben dürfte, falls es sich wiederholt. Eine Reihe von kontrollierten Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, deutet darauf hin, dass Venlafaxin in den ersten zwei Wochen der Behandlung signifikante antidepressive Wirkungen haben kann (Schweizer und Mitarbeiter 1991; Khan 1991, Guelfi und Mitarbeiter 1992; Mendels und Kollegen 1993). Mehrere Antidepressiva sahen in der Literatur vor der Markteinführung als schneller wirkende Mittel vielversprechend aus, enttäuschten dann aber bei weiteren Untersuchungen. Gegenwärtig ist unklar, ob sich Venlafaxin als ein wirklich schneller wirkendes Antidepressivum profilieren wird oder ob es anderen Antidepressiva folgt, die diese Behauptung aufgestellt haben.

Wirksamkeit bei Major Depression

Die Wirksamkeit von Venlafaxin bei der Behandlung von Major Depression wurde in einer Reihe von placebokontrollierten Studien nachgewiesen.

In einer Studie von Schweizer und Kollegen (1991) zeigten 90 Prozent von 224 ambulant mit Venlafaxin behandelten Patienten mit Major Depression eine mäßige bis deutliche Verbesserung unter Venlafaxin-Behandlung, verglichen mit 79 Prozent der Patienten, die Imipramin (Tofranil) einnahmen, und 53 Prozent der Patienten, die Placebo erhielten. Die Endpunktanalyse deutete darauf hin, dass nur Venlafaxin aufgrund der höheren Abbruchrate in der mit Imipramin behandelten Gruppe (25 Prozent gegenüber 16 Prozent in der mit Venlafaxin behandelten Gruppe) dem Placebo statistisch überlegen war. In einer früheren sechswöchigen Studie verglichen Schweizer und Kollegen (1989) Venlafaxin und Placebo bei 44 ambulanten Patienten mit schweren Depressionen. Sie stellten fest, dass Venlafaxin in einer Dosierung von bis zu 375 mg pro Tag mit mehr als doppelt so hoher Wahrscheinlichkeit eine deutliche Verbesserung der depressiven Symptome bewirkte wie Placebo. Cunningham und Kollegen (1994) fanden heraus, dass eine sechswöchige Behandlung mit Venlafaxin bei 225 Patienten mit schweren Depressionen zu einer deutlicheren Verbesserung in der mit Venlafaxin behandelten Gruppe (72 Prozent) führte als in den mit Trazodon (Desyrel) (60 Prozent) oder Placebo behandelten Gruppen. Venlafaxin bewirkte auch eine stärkere Verbesserung in den Skalen Retardierung und kognitive Störung der Hamilton-Depressionsbewertungsskala. Mendels und Kollegen untersuchten 312 ambulant behandelte depressive Patienten mit einer Dosierung von 25 bis 200 mg pro Tag und stellten fest, dass die Gruppe mit der höheren Dosierung eine signifikant bessere Ansprechrate auf Venlafaxin als auf Placebo hatte und dass die Gruppen mit der niedrigeren Dosierung keine robuste antidepressive Wirkung zeigten.Schließlich wies Khan nach, dass Venlafaxin bei 93 depressiven ambulanten Patienten, die sechs Wochen lang behandelt wurden, in einer Dosierung von 75 mg pro Tag bis 375 mg pro Tag signifikant besser war als Placebo.Stationäre Patienten mit schwereren depressiven Episoden stellen eine wichtige Zielgruppe für eine antidepressive Therapie dar. Bislang haben zwei Studien ergeben, dass Venlafaxin bei schwer depressiven Patienten mit Melancholie nützlich sein kann. Guelfi und Mitarbeiter fanden heraus, dass Venlafaxin, das rasch auf die Höchstdosis von 375 mg pro Tag titriert wurde, in dieser Patientengruppe innerhalb der ersten Behandlungswoche besser als Placebo war. In einer kürzlich veröffentlichten Studie stellten Clerc und Kollegen (1994) fest, dass Venlafaxin bei der Behandlung von 68 stationären Melancholikern nach vier und sechs Wochen Fluoxetin überlegen war. Es handelte sich jedoch nicht um eine placebokontrollierte Studie, und die Daten sind als vorläufig zu betrachten.

Weiterbildungsprotokolle haben den erwarteten Befund erbracht, dass Venlafaxin auch bei der Verhinderung von Rückfällen bei Patienten mit wiederkehrenden Depressionen wirksam ist. Entsuah und Kollegen (1993) berichteten über 396 Patienten, die auf eine Akutbehandlung mit einem Antidepressivum ansprachen und ein Jahr lang entweder mit Placebo, Imipramin, Trazodon oder Venlafaxin behandelt wurden. Venlafaxin war Placebo überlegen und mindestens so wirksam wie die anderen Wirkstoffe bei der Verhinderung eines Rückfalls der Depression nach sechs und 12 Monaten.

Eine weitere mögliche Indikation für Venlafaxin ist die Behandlung refraktärer Depressionen. Da es sowohl auf Serotonin als auch auf Noradrenalin wirkt, könnte Venlafaxin eine sinnvolle Option für die Behandlung von Patienten sein, die auf andere Behandlungen nicht angesprochen haben. Nierenberg und Kollegen (1993) untersuchten Venlafaxin bei Patienten, die entweder auf drei adäquate Antidepressiva verschiedener Klassen oder auf zwei Studien und eine Elektrokonvulsionstherapie (EKT) nicht angesprochen hatten und bei denen mindestens ein Augmentationsversuch fehlgeschlagen war. Von 82 Patienten, die die Kriterien für eine schwere Depression erfüllten, wurde etwa ein Drittel dieser refraktären Patienten als volles Ansprechen auf die Venlafaxin-Behandlung eingestuft (Hamilton-Depression Rating Scale Score < 8). Bei etwa 80 Prozent dieser Responder hielt die Verbesserung mindestens sechs Monate lang an. Es handelte sich jedoch um eine offene Studie, und es sind Doppelblindstudien erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Behandlung von Nebenwirkungen

Angesichts der relativen Spezifität von Venlafaxin für die Serotonin- und noradrenerge Wiederaufnahme sind einige der unerwünschten Wirkungen, die die trizyklischen Antidepressiva plagen, bei Venlafaxin nicht zu beobachten. Zum Beispiel treten antimuskarinische Wirkungen wie Verstopfung, verschwommenes Sehen und Harnverhalt bei der Behandlung mit Venlafaxin nicht häufig auf. Ebenso gibt es keine alpha-adrenerge Blockade, die zu orthostatischer Hypotonie führt. Schließlich sind antihistaminische Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und ausgeprägte Sedierung bei der Behandlung mit Venlafaxin selten.

Das relative Fehlen von Nebenwirkungen im Vergleich zu den Trizyklika bedeutet jedoch nicht, dass die Patienten keine Schwierigkeiten haben, das Medikament zu vertragen. Etwa 18 Prozent der Patienten, die Venlafaxin in Studien vor der Markteinführung einnahmen, brachen die Behandlung ab. Obwohl Venlafaxin im Allgemeinen gut vertragen wird, hat es viele Nebenwirkungen mit den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern gemeinsam, ebenso wie einige, die auf seine Noradrenalin-Wiederaufnahme zurückzuführen sind.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Venlafaxin gehört Übelkeit. In den Studien vor der Markteinführung klagten etwa 37 Prozent der Patienten über Übelkeit, und sie war bei weitem der häufigste Grund für das Absetzen des Medikaments. Wie bei den SSRIs scheinen sich die Patienten jedoch mit der Zeit an diese Nebenwirkung zu gewöhnen. Zu den Strategien für den Umgang mit behandlungsbedingter Übelkeit gehören daher die Reduzierung der Venlafaxin-Dosis mit einer schrittweisen Erhöhung, die Einnahme des Medikaments mit Nahrung und die Zusicherung, dass die Übelkeit mit der Zeit abklingen wird.

Schlaflosigkeit und Somnolenz waren die zweit- und dritthäufigsten Gründe für das Absetzen des Medikaments, die jeweils zu etwa 3 Prozent der Patienten beitrugen, die das Medikament absetzten. Etwa 18 Prozent der Patienten, die Venlafaxin einnahmen, klagten über Schlaflosigkeit, aber nur 10 Prozent der Patienten, die Placebo einnahmen. Die Schlaflosigkeit ist typischerweise eine anfängliche Schlaflosigkeit, obwohl auch mittlere Unterbrechungen vorkommen. Wie bei den SSRI reagiert die Schlaflosigkeit manchmal darauf, dass die Venlafaxin-Dosis auf einen früheren Zeitpunkt am Tag verlegt und die Dosis zur Schlafenszeit vermieden wird.

Somnolenz ist eine noch häufigere Nebenwirkung als Schlaflosigkeit: 23 Prozent klagten über diese unerwünschte Wirkung im Vergleich zu nur 9 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten. Auch bei Schläfrigkeit kann es zu Anpassungserscheinungen kommen, aber die Patienten scheinen über längere Zeiträume darüber zu klagen als über die Übelkeit. Außerdem ist Schläfrigkeit eindeutig eine dosisabhängige Nebenwirkung, die bei höheren Dosen viel deutlicher auftritt als bei niedrigeren Dosen. Wenn Schläfrigkeit zu einem Problem wird, ist es daher wahrscheinlich hilfreich, die Dosis zu reduzieren und Zeit für die Anpassung zu lassen. Eine Verlagerung der Dosis auf einen späteren Zeitpunkt am Tag und näher an die Schlafenszeit sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Venlafaxin hat viele andere Nebenwirkungen mit denSSRI gemeinsam, darunter Kopfschmerzen, sexuelle Funktionsstörungen, Unruhe und Schwitzen.Eine unerwünschte Wirkung, die typischerweise bei SSRIs nicht auftritt, aber bei Venlafaxin berichtet wurde, ist behandlungsbedingter Bluthochdruck.

Einige mit Venlafaxin behandelte Patienten zeigen einen anhaltenden Anstieg des Blutdrucks. Die Hypertonie ist wahrscheinlich noradrenergenvermittelt und dosisabhängig. Bei weniger als 5 % der Patienten mit einer Dosis von weniger als 200 mg kommt es zu einem Blutdruckanstieg, während 13 % der Patienten mit einer Dosis von mehr als 300 mg einen behandlungsbedingten Bluthochdruck mit einem Anstieg des diastolischen Drucks um etwa 7 mmHg aufweisen. Trotz dieses Anstiegs brechen nur sehr wenige Patienten die Behandlung mit Venla-Faxin aufgrund von Bluthochdruck ab. Bei weniger als 1 Prozent der Patienten in Studien vor der Markteinführung war der Anstieg des Blutdrucks so signifikant, dass ein Absetzen des Medikaments gerechtfertigt war.

Das Auftreten von behandlungsbedingtem Bluthochdruck rechtfertigt jedoch die Überwachung des Blutdrucks bei jedem Besuch, insbesondere in den ersten beiden Monaten der Therapie. Obwohl es keine spezifischen Kontraindikationen für die Behandlung mit Venlafaxin gibt, sollte bei einigen Patienten Vorsicht walten gelassen werden. So können beispielsweise Patienten mit fortgeschrittener Herzerkrankung und einer sehr niedrigen systolischen Auswurffraktion selbst auf kleine, durch Venlafaxin induzierte Erhöhungen der Nachlast empfindlich reagieren. Solche Patienten müssen nicht von einer Venlafaxin-Behandlung ausgeschlossen werden, erfordern aber eine wachsamere Überwachung.

Potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen

Venlafaxin weist im Allgemeinen das gleiche Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen auf wie die SSRIs. Wegen des Risikos, dass Patienten potenziell tödliche serotonerge Symptome entwickeln, sollte Venlafaxin nicht gleichzeitig mit einem Monaminoxidasehemmer angewendet werden. Der Hersteller empfiehlt, dass Venlafaxin zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit einem MAOI abgesetzt werden sollte. Dies ist vergleichbar mit den Empfehlungen für Paroxetin (Paxil) und Sertralin (Zoloft). Da die Halbwertszeit von Venlafaxin jedoch erheblich kürzer ist als die der SSRI, halten es einige Prüfer für sinnvoll, nur eine Woche zu warten, bevor sie mit einer MAOI-Behandlung beginnen.

Ein weiterer Unterschied zwischen den SSRI und Venlafaxin kann in ihrer Fähigkeit bestehen, einige Leberenzyme zu hemmen. Die SSRI, insbesondere Paroxetin und Fluoxetin, neigen dazu, das Isoenzym IID6P-450 zu sättigen, das für den Metabolismus vieler Arzneimittelklassen verantwortlich ist, darunter die trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazine und Carbamazepin (Tegretol). Infolgedessen können die Serumspiegel dieser anderen Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit den meisten SSRI erheblich ansteigen. Venlafaxin hingegen scheint bei der Sättigung des IID6-Enzyms wesentlich weniger wirksam zu sein als Sertralin, so dass es weniger wahrscheinlich ist, dass Venlafaxin die Serumspiegel einer Reihe wichtiger Psychopharmaka erhöht.

Venlafaxin wird jedoch durch das P-450-System verstoffwechselt, und Arzneimittel wie Cimetidin (Tagamet), die dieses System hemmen, erhöhen die Venlafaxin-Serumspiegel. So können niedrigere Dosen von Venlafaxin erforderlich sein, wenn gleichzeitig mit thesedrugs.

Es gibt keine bekannten Wechselwirkungen zwischen Venlafaxin und drugsas Lithium, Ethanol oder die Benzodiazepine.

Dosing

Die Halbwertszeit von Venlafaxin (vier Stunden) und seine aktiven Metaboliten (11 Stunden) ist ziemlich kurz im Vergleich zu einigen Antidepressiva suchas Fluoxetin. Die kurze Halbwertszeit deutet auf die Notwendigkeit einer häufigeren Dosierung hin. Die tid-Dosierung scheint im Allgemeinen keine Vorteile gegenüber der bid-Dosierung zu bieten. In Anbetracht der Wahrscheinlichkeit einer besseren Compliance mit der bid-Dosierung ist es sinnvoll, im Allgemeinen dieses Dosierungsschema zu verwenden. Bei den höchsten Dosen, 300 bis 400 mg pro Tag, scheinen einige Patienten jedoch anscheinend das tid-Schema besser zu vertragen. Im Gegensatz zu vielen anderen SSRIs scheint Venlafaxin eine lineare Dosis-Wirkungs-Kurve zu haben. Höhere Dosen sind mit einer besseren Wirksamkeit, aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden. Die Daten deuten darauf hin, dass die meisten Patienten auf Dosen im Bereich von 75 mg bis 225 mg pro Tag ansprechen werden. Die am stärksten depressiven, melancholischen Patienten wurden häufig mit Dosen von 300 mg bis 400 mg pro Tag behandelt.

Die meisten Patienten können mit 37,5 mg bid begonnen werden. Es gibt jedoch einige Ausnahmen von diesem Schema. Eine Ausnahme sind Patienten mit schweren Lebererkrankungen wie Zirrhose. Da Venlafaxin über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert wird, sollten Patienten mit schweren Lebererkrankungen wahrscheinlich mit der Hälfte der üblichen Anfangsdosis begonnen werden. Ebenso sollten Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einer geringeren Dosis von Venlafaxin beginnen und diese beibehalten, da sie das Medikament weniger effizient ausscheiden.Der Hersteller schlägt nicht vor, dass reduzierte Dosen für ältere Menschen erforderlich sind. Allerdings beginnen viele geriatrische Psychiater ihre Patienten mit 25 mg pro Tag; dies scheint angesichts der verringerten hepatischen und renalen Clearance älterer Patienten vernünftig zu sein.

Ein üblicher Ansatz zur Erhöhung der Dosis bei gleichzeitiger Anpassung an die Nebenwirkungen besteht darin, zwei Wochen lang mit 37,5 mg pro Tag zu beginnen und dann die Dosis um 75 mg pro Woche zu erhöhen, bis eine Dosis von 225 mg pro Tag erreicht ist. Dieses Dosierungsschema scheint für die meisten ambulanten Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen ausreichend zu sein; bei stationären Patienten und Patienten mit schwereren depressiven Episoden ist möglicherweise eine schnellere Titration mit Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg erforderlich. In stationären Studien vor der Markteinführung wurde die Dosis manchmal auf über 300 mg in nur 7 Tagen erhöht. Der Hersteller rät jedoch, die Dosis alle vier Tage um nicht mehr als 75 mg zu erhöhen.

Venlafaxin scheint ein sicheres und wirksames Medikament zur Behandlung von schweren Depressionen zu sein. Es bietet möglicherweise Vorteile gegenüber den SSRIs, da es auf mehrere Monoamin-Neurotransmittersysteme wirkt, anstatt in erster Linie auf Serotonin zu wirken. Es gibt einige ermutigende, aber vorläufige Daten über den schnellen Wirkungseintritt und die Nützlichkeit bei schwereren Depressionen sowie bei refraktären Patienten. Weitere kontrollierte Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob diese Ergebnisse bestätigt werden können. Die größten Nachteile von Venlafaxin sind derzeit die geteilte Dosierung, ein Nebenwirkungsprofil, das besser zu sein scheint als das der SSRIs, und ein allgemeiner Mangel an Erfahrung mit dem Medikament. Die Zeit wird zeigen, wie wichtig Venlafaxin im schnell wachsenden Arsenal der Antidepressiva ist.

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1. Venlafaxin lässt sich am besten in eine der folgenden Klassen von Antidepressiva einordnen?
a. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
b. Trizyklische Antidepressiva
c. Selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer
d. Monoaminoxidase-Hemmer
2. Potentiell wichtige pharmakologische Eigenschaften von Venlafaxin sind:
a. Schnelle Abwärtsregulierung von beta-adrenergisch gebundenem cAMP
b. Geringe Proteinbindung
c. Kurze Halbwertszeit
d. Alle oben genannten Punkte
3. Schwerwiegende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin mit
a. Monoaminoxidase-Hemmern
b. Lithium
c. Alkohol
d. Keiner der oben genannten Punkte
4. Die häufigsten Nebenwirkungen einer Venlafaxin-Behandlung sind
a. Übelkeit, Schlaflosigkeit und Schläfrigkeit
b. Verstopfung, verschwommenes Sehen und Mundtrockenheit
c. Sexuelle Dysfunktion und Orthostase
d. Asthenie, häufiges Wasserlassen und Bluthochdruck
5. Es gibt vorläufige Daten über den Nutzen von Venlafaxin bei allen folgenden depressiven Patientengruppen außer:
a. Patienten mit refraktärer Depression
b. Ambulante Patienten mit Major Depression
c. Stationäre Patienten mit melancholischer Depression
d. Stationäre Patienten mit atypischer Depression

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