KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Trimethoprim (Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) Tablette) wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Es liegt im Blut in ungebundener, proteingebundener und metabolisierter Form vor. Die wichtigsten Metaboliten von Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) sind die 1- und 3-Oxide sowie die 3′- und 4′-Hydroxyderivate. Die freie Form gilt als die therapeutisch wirksame Form. Etwa 44 % des Trimethoprims (Trimethoprim-Tablette) ist an Plasmaproteine gebunden.
Mittlere Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 1 mcg/ml treten 1 bis 4 Stunden nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg auf. Eine Einzeldosis von 200 mg führt zu etwa doppelt so hohen Serumspiegeln. Die Halbwertszeit von Trimethoprim (Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) Tablette) beträgt 8 bis 10 Stunden. Steady-state-Konzentrationen wurden innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach chronischer Verabreichung erreicht und blieben während des gesamten Versuchszeitraums erhalten.
Die Ausscheidung von Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) erfolgt hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion. Eine orale Einzeldosis von 200 mg führt zu etwa doppelt so hohen Trimethoprim-(Trimethoprim-(Trimethoprim-)Tabletten-Urinspiegeln.
Da die normale Vaginal- und Fäkalflora die Quelle der meisten Erreger von Harnwegsinfektionen ist, ist es wichtig, die Verteilung von Trimethoprim in diesen Bereichen zu berücksichtigen. Die Konzentrationen von Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) in Vaginalsekreten sind durchweg höher als die gleichzeitig im Serum gefundenen Konzentrationen und betragen typischerweise das 1,6-fache der Konzentrationen von gleichzeitig gewonnenen Serumproben.
Mikrobiologie
Trimethoprim (Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette)) blockiert die Bildung von Tetrahydrofolsäure aus Dihydrofolsäure, indem es an das benötigte Enzym, die Dihydrofolat-Reduktase, bindet und es reversibel hemmt. Diese Bindung ist bei dem bakteriellen Enzym viel stärker als bei dem entsprechenden Säugetierenzym. Somit greift Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) selektiv in die bakterielle Biosynthese von Nukleinsäuren und Proteinen ein.
In vitroseriellen Verdünnungstests wurde gezeigt, dass das Spektrum der antibakteriellen Aktivität von Trimethoprim (Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) Tablette) die üblichen Erreger der Harnwege mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa einschließt.
Die vorherrschenden fäkalen Organismen, die nicht zu den Entero-Bacteriaceae gehören, Bacteroides spp. und Lactobacillusspp,
Aerobische grampositive Mikroorganismen
Staphylococcus-Arten (koagulase-negative Stämme, einschließlich S. saprophyticus)
Aerobische gram-negative Mikroorganismen
Enterobacter-Arten
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Methoden der Empfindlichkeitsprüfung
Verdünnungstechniken
Quantitative Methoden werden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von antimikrobiellen Substanzen verwendet. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHKs sollten nach einem standardisierten Verfahren bestimmt werden. Standardisierte Verfahren beruhen auf einer Verdünnungsmethode1 (Brühe oder Agar) oder einer gleichwertigen Methode mit standardisierten Inokulumkonzentrationen und standardisierten Konzentrationen von Trimethoprim-Tablettenpulver. Die MHK-Werte sollten nach folgenden Kriterien interpretiert werden:
Für die Prüfung von Enterobacteri-aceae und Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretation |
| ≤ 8 | Susceptible (S) |
| ≥ 16 | Resistant (R) |
Die Angabe „empfindlich“ bedeutet, dass der Erreger wahrscheinlich gehemmt wird, wenn die antimikrobielle Verbindung im Blut die üblicherweise erreichbaren Konzentrationen erreicht. Ein Ergebnis der Kategorie „intermediär“ bedeutet, dass das Ergebnis als nicht eindeutig zu betrachten ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig auf alternative, klinisch anwendbare Medikamente anspricht. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen die Droge physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung der Droge verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu größeren Diskrepanzen bei der Interpretation führen. Die Angabe „resistent“ bedeutet, dass der Erreger wahrscheinlich nicht gehemmt wird, wenn die antimikrobielle Verbindung im Blut die üblicherweise erreichbaren Konzentrationen erreicht; es sollte eine andere Therapie gewählt werden. Standardisierte Empfindlichkeitstestverfahren erfordern die Verwendung von Laborkontrollmikroorganismen zur Kontrolle der technischen Aspekte der Laborverfahren. Standard-Trimethoprim (Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) Tablette) ein Pulver sollte die folgenden MHK-Werte liefern:
| Mikroorganismus | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aSehr mediumsabhängig. | |
Diffusionstechniken
Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern ebenfalls reproduzierbare Schätzungen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Ein solches standardisiertes Verfahren2 erfordert die Verwendung von standardisierten Inokulum-Konzentrationen. Bei diesem Verfahren werden mit 5 mcg Trimethoprim imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) zu testen.:
| Zonendurchmesser (mm) | Interpretation |
| ≥ 16 | Empfänglich (S) |
| 11-15 | Intermediär (I) |
| ≤ 10 | Resistent (R) |
Die Auswertung sollte wie oben für Ergebnisse unter Verwendung von Verdünnungsmethoden angegeben erfolgen. Die Auswertung beinhaltet die Korrelation des im Scheibentest erhaltenen Durchmessers mit der MHK für Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette).
Wie bei den standardisierten Verdünnungstechniken erfordern die Diffusionsmethoden die Verwendung von Laborkontrollmikroorganismen, die zur Kontrolle der technischen Aspekte der Laborverfahren eingesetzt werden. Bei der Diffusionstechnik sollte die 5-mcg-Trimethoprim-Tablette bei diesen Labortest-Qualitätskontrollstämmen die folgenden Zonendurchmesser aufweisen.
| Mikroorganismus | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Mikroorganismus | Zonendurchmesser (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton-Agar sollte auf überhöhte Thymidinwerte überprüft werden. Um festzustellen, ob das Mueller-Hinton-Medium einen ausreichend niedrigen Thymidin- und Thymin-Gehalt aufweist, kann ein Enterococcus faecalis (ATCC 29212 oder ATCC 33186) mit Trimethoprim (Trimethoprim-Tablette) /Sulfamethoxazol-Platten getestet werden. Eine Hemmzone ≥ 20 mm, die im Wesentlichen frei von feinen Kolonien ist, deutet auf einen ausreichend niedrigen Gehalt an Thymidin und Thymin hin.
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. 3rd ed.; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, Januar 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sixth Edition. Genehmigter Standard NCCLS Dokument M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, Januar 1997.