The suppression of appetite and food consumption by methylphenidate: The moderating effects of gender and weight status in healthy adults

Abstract

Frauen zeigen typischerweise stärkere Verhaltensreaktionen auf Stimulanzien als Männer, einschließlich Appetitlosigkeit, wie z.B. bei Personen, die Methylphenidat (MP) therapeutisch zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) einsetzen. Dies ist ein wichtiges Thema, da ein enger Zusammenhang zwischen ADHS und Fettleibigkeit besteht. In einer Stichprobe (n=132) normalgewichtiger (BMI <25) und fettleibiger (BMI >30) Männer und Frauen wurden Appetit, Heißhunger und die Aufnahme von Zwischenmahlzeiten in Reaktion auf MP (0,5 mg/kg) und Placebo untersucht. Die Ergebnisse wiesen auf eine signifikante Drei-Wege-Interaktion für die drei abhängigen Variablen hin – die nahrungsmittelbedingte Reaktion nahm in allen Gruppen von Placebo auf MP ab, mit Ausnahme der fettleibigen Männer, die keine Abnahme auf die MP-Herausforderung zeigten. Diese Daten zeigen zum ersten Mal, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Appetitreaktion auf MP gibt, und sind relevant für die Suche nach einem Dopaminweg für neue Medikamente zur Gewichtsreduktion, die bei Männchen anders eingesetzt werden als bei Weibchen.

Einleitung

Bei Versuchen, neurobiologische Risiken für Drogenmissbrauch zu identifizieren, wurden relativ konsistente geschlechtsspezifische Unterschiede in der Verhaltensreaktion auf psychomotorische Stimulanzien festgestellt. So zeigen weibliche Ratten im Vergleich zu männlichen eine höhere Methylphenidat-induzierte Hyperaktivität (Wooters et al. 2006), eine stärkere Verstärkungsreaktion auf Kokain und Amphetamin (Becker et al. 2001) und eine stärkere Wiederaufnahme der Cannabinoid-Suche nach einem Drogen- oder Cue-Priming (Fattore et al. 2010). Die Befunde, dass weibliche Ratten in der Östrusphase ihres Zyklus stärker auf Amphetamin reagieren (Becker et al. 2001) und dass eine Ovarektomie ihr durch Kokain stimuliertes Bewegungsverhalten abschwächt (Johnson et al. 2010), legen nahe, dass Östrogen diese geschlechtsspezifischen Verhaltensunterschiede vermittelt. Eine solche Interpretation steht im Einklang mit dem Nachweis, dass Östrogen die GABA-Neuronen im Striatum und im Akkumben hemmt und dadurch die mesolimbische Dopaminfunktion bei weiblichen Tieren erhöht (Becker, 1999). Darüber hinaus zeigen weibliche Ratten eine höhere Aktivität des Dopamintransporters (DAT), des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), und eine verstärkte nigrostriatale Dopamin-Neurotransmission als Reaktion auf dopaminerge Medikamente im Vergleich zu ihren männlichen Artgenossen (Walker et al.2006).

Auch beim Menschen gibt es einige Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Dopaminfunktion und in der Empfindlichkeit gegenüber psychostimulierenden Medikamenten – allerdings sind die Daten spärlich und manchmal indirekt oder beeinträchtigt. So wurde beispielsweise in einer kürzlich durchgeführten Studie festgestellt, dass niedrige Dosen von d-Amphetamin bei Frauen, nicht aber bei Männern, als Verstärker wirken, während bei hohen Dosen das umgekehrte Verstärkungsmuster auftritt (Vansickel et al. 2010). Einige klinische Untersuchungen haben ergeben, dass Frauen tendenziell schneller vom Drogenkonsum zum Missbrauch übergehen (Giffin et al. 1989), empfindlicher auf die subjektiven Wirkungen von Kokain reagieren und ein stärkeres Verlangen nach der Droge berichten (Elman et al. 2001). Sie erkranken auch seltener an der Parkinson-Krankheit als Männer, da Östrogen bei Frauen neuroprotektive Wirkungen haben soll (Shulman & Bhat, 2006).

Eine der häufigsten Verhaltensreaktionen auf Stimulanzien ist eine verringerte Nahrungsaufnahme mit gleichzeitigem Gewichtsverlust, wie er bei Personen, die Stimulanzien therapeutisch einsetzen – zum Beispiel bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) – und in kontrollierten Laborstudien mit gesunden Erwachsenen beobachtet wurde (Goldfield et al.2007). Dieser Befund ist klinisch bedeutsam, da Appetitlosigkeit“ eine häufige Nebenwirkung ist, die den potenziellen Nutzen von ADHS-Stimulanzien beeinträchtigt (Karabekiroglu et al. 2008). Das Thema ist auch deshalb von Bedeutung, weil es einen engen Zusammenhang zwischen ADHS und Fettleibigkeit gibt (Davis, 2010) und Stimulanzien nachweislich eine wirksame Behandlung für hartnäckige Fettleibigkeit bei Personen mit ADHS-Symptomen darstellen (Levy et al.2009).

Bislang wurden in keiner Studie geschlechtsspezifische Unterschiede bei der durch Stimulanzien ausgelösten Unterdrückung des Appetits untersucht. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die moderierenden Effekte von Geschlecht und Gewichtsstatus (normales Gewicht vs. fettleibig) auf Appetit, Heißhunger und Nahrungsaufnahme in einer kontrollierten Laborstudie nach MP (0,5 mg/kg) und Placebo in einem doppelblinden Cross-over-Design. Wir sagten voraus, dass Frauen als Reaktion auf MP eine stärkere Abnahme der Appetitwerte, des Verlangens nach Nahrungsmitteln und der Nahrungsaufnahme erfahren würden als Männer. Es gibt keine Hinweise darauf, dass dieser Effekt bei normalgewichtigen Teilnehmern anders ausfallen würde als bei fettleibigen Teilnehmern.

Methoden

Teilnehmer

Einhundertzweiunddreißig Erwachsene im Alter zwischen 24 und 45 Jahren nahmen an der Studie teil (97 Frauen, 35 Männer). Die Teilnehmer sprachen fließend Englisch und hatten vor ihrer Teilnahme mindestens 5 Jahre lang in Nordamerika gelebt. Alle Teilnehmerinnen waren prämenopausal, d. h. sie gaben an, regelmäßige Menstruationszyklen zu haben, und waren in den letzten 6 Monaten nicht schwanger. Zu den Ausschlusskriterien gehörten eine aktuelle Diagnose (oder eine Vorgeschichte) einer beliebigen Achse-I-Störung mit Ausnahme einer unipolaren Depression, einschließlich Drogenmissbrauch, Alkoholismus und ADHS, wie im Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual – IV (APA, 2000)† ermittelt, oder eine schwere medizinische/körperliche Erkrankung wie Krebs, Herzkrankheit oder Lähmung. Die Teilnehmer durften auch keine Medikamente einnehmen, die für MP kontraindiziert waren. Nur bei einem Teilnehmer wurde derzeit eine schwere depressive Störung diagnostiziert. Vierundvierzig Prozent der Stichprobe waren normalgewichtig (40 Frauen, 17 Männer), während der Rest (57 Frauen, 18 Männer) adipös war (BMI >30). Die fettleibige Gruppe war deutlich (p=0,001) älter (34,3±6,5 Jahre) als die normalgewichtige Gruppe (30,7±5,3 Jahre). Es gab jedoch weder einen Geschlechtsunterschied noch eine signifikante Interaktion zwischen Geschlecht und Gruppe. In Bezug auf den Body-Mass-Index (BMI) gab es ebenfalls keinen signifikanten geschlechtsspezifischen Effekt oder eine signifikante Wechselwirkung zwischen Geschlecht und Gruppe. Schließlich waren 19 % der Stichprobe Zigarettenraucher, aber die Anteile unterschieden sich nicht nach Geschlecht und Gruppe (χ2=0,91, p=0,340).

Verfahren

Am ersten Testtag wurden die informierte Zustimmung und demografische Informationen eingeholt, und Größe, Gewicht und Blutdruck wurden gemessen. Zur Vorbereitung auf die Lebensmittelprüfung wurden die Probanden gebeten, ihre „Lieblingssnacks“ anzugeben, wobei diese nicht gekocht (wie Pommes frites) oder gefroren (wie Eis) sein durften. Wenn die Testperson zunächst eine „gesunde“ Option wie einen Apfel angab, fragte der Interviewer weiter, bis die Testperson einen herkömmlichen süßen oder salzigen Snack auswählte. Am häufigsten wurden Schokoriegel, Kartoffelchips und Kekse gewählt.

Für jede Versuchsperson wurden die beiden Drogentests zur gleichen Tageszeit und am gleichen Wochentag angesetzt, im Abstand von einer Woche und von 2 Stunden Dauer. Die Probanden wurden angewiesen, 2 Stunden vor dem Termin eine normale Mahlzeit zu sich zu nehmen und an diesen beiden Testtagen kein koffeinhaltiges Getränk zu trinken oder eine Zigarette zu rauchen. Bei der Ankunft im Labor wurde die Einhaltung der Diätvorschriften bestätigt. Keiner der Teilnehmer musste wegen Nichteinhaltung der Vorschriften umdisponiert werden. Anschließend wurde der Blutdruck gemessen und die Kapsel geschluckt. Da die maximale Aufnahme von MP ∼1 h beträgt, wurden die Probanden nach der Einnahme der Kapsel bequem in einem ruhigen Raum platziert und mit leichtem Lesematerial versorgt. Fünfundsiebzig Minuten nach der Verabreichung der Kapsel wurde den Versuchspersonen der Snack präsentiert, und die folgenden Variablen wurden gemessen.

Alle Verfahren wurden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Bewertungen des Appetits

Die Versuchspersonen bekamen vom Versuchsleiter ihren „Lieblingssnack“ und wurden gebeten, die folgenden Fragen verbal auf einer Skala von 1-10 zu beantworten (1=“überhaupt nicht“, 10=“sehr viel“). Die Bewertungen für die drei Fragen wurden für den Placebo-Tag und den Medikamenten-Tag addiert, um eine Gesamtbewertung des Appetits für jede Sitzung zu erhalten.

1. Wie hungrig fühlen Sie sich, wenn Sie Ihren Lieblingssnack sehen?

2. Wie gerne würden Sie etwas von diesem Snack essen – auch nur eine kleine Portion? (an dieser Stelle wurde der Teilnehmer gebeten, ein Stück des Snacks zu essen)

3. Nachdem Sie nun von Ihrem Lieblingssnack gekostet haben, wie stark ist Ihr Wunsch, mehr davon zu essen?

Food Cravings

Die 15-Elemente-Version des General Food Cravings Questionnaire (Cepeda-Benito et al.2000) wurde verwendet, um das situationsbedingte Verlangen nach Nahrungsmitteln zu bewerten, das für jeden Teilnehmer auf ein bestimmtes Snack-Essen zugeschnitten war. Diese Skala wurde in einer heterogenen Stichprobe von Patienten mit Essstörungen (Moreno et al. 2008) und mit Indizes für Nahrungsentzug und Sättigung (Nijs et al. 2007) validiert. In der vorliegenden Studie betrugen die α-Koeffizienten für die Placebo- und Medikamententage 0,93 bzw. 0,94.

Snack-Verzehr

Nach der Beantwortung der Appetitfragen und dem Ausfüllen des Fragebogens zum Verlangen nach Nahrung wurde den Teilnehmern gesagt, sie könnten so viel von dem Snack essen, wie sie wollten. Am Ende der 2-stündigen Testsitzung wurde der Snack erneut gewogen. Der Snack wurde zu Beginn und am Ende jeder Testsitzung auf das nächste Gramm genau gewogen. Für jede Person war der Snack an den Placebo- und den Medikamententagen identisch. Der Verzehr wurde quantifiziert, indem das Gewicht am Ende der Sitzung vom Gewicht des gesamten Snacks abgezogen und die Differenz dann in einen Prozentsatz des Ausgangsgewichts umgerechnet wurde. Daher reichen die möglichen Werte von 0, wenn nichts gegessen wurde, bis zu 100 %, wenn der gesamte Snack verzehrt wurde.

Ergebnisse

Da die Teilnehmer verschiedene Arten von Snacks wählten, führten wir zunächst eine Varianzanalyse (ANOVA) mit 2 (Geschlecht)×2 (Gewichtsstatus) durch, um die Gruppenunterschiede beim Gewicht des Snacks vor dem Verzehr zu bewerten. Es gab keine signifikanten Haupteffekte oder eine signifikante Interaktion, was darauf hindeutet, dass das Gewicht der Snacks in den vier Versuchsgruppen gleich war.

Für die drei nahrungsmittelbedingten abhängigen Variablen wurden getrennte ANOVAs mit wiederholten Messungen durchgeführt, wobei das Geschlecht und das Gewicht die Faktoren zwischen den Versuchspersonen und der Tag (Placebo vs. Medikament) die Faktoren innerhalb der Versuchspersonen waren.

Appetitbewertungen

Die dreifache Interaktion war statistisch signifikant (p=0,010). Post-hoc-Analysen ergaben keinen Geschlechtsunterschied oder eine Interaktion zwischen Geschlecht und Tag in der normalgewichtigen Gruppe. Es gab jedoch einen signifikanten Tageseffekt (p=0,017), der eine Abnahme des Konsums von der Placebo- zur Medikamentenbedingung zeigte. Im Gegensatz dazu gab es in der fettleibigen Gruppe eine hochsignifikante (p<0,007) Interaktion zwischen Geschlecht und Tag, die einen hochsignifikanten (p<0,0001) Rückgang des Konsums bei Frauen von Placebo zu Medikamenten anzeigte, aber keinen Unterschied zwischen den beiden Bedingungen bei Männern.

Food Cravings

Auch hier gab es eine signifikante Drei-Wege-Interaktion (p=0,008). Ähnlich wie bei der vorangegangenen Analyse gab es nur in der normalgewichtigen Gruppe einen Haupteffekt für den Tag (p<0,0001), der eine Abnahme des Verlangens von Placebo auf das Medikament zeigte, während die Interaktion Tag×Geschlecht in der fettleibigen Gruppe signifikant war (p=0,008). Es gab eine hochsignifikante Abnahme des Verlangens (p<0,0001) von Placebo zu Medikament bei Frauen, aber keinen Unterschied zwischen den beiden Bedingungen bei Männern.

Snack-Konsum

In Übereinstimmung mit den beiden vorherigen Analysen gab es auch eine signifikante Drei-Wege-Interaktion (p=0.014), die wie zuvor keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern oder eine Interaktion zwischen Geschlecht und Tag in der normalgewichtigen Gruppe anzeigte, aber eine signifikante Abnahme von Placebo zu Medikament (p<0,017). In der fettleibigen Gruppe gab es eine signifikante Interaktion zwischen Tag und Geschlecht (p<0,0001), die eine signifikante Abnahme der Appetitwerte von Placebo zu Medikament bei Frauen (p<0,0001), aber keinen Unterschied zwischen den beiden Bedingungen bei Männern anzeigte.

Am Ende der Studie baten wir die Teilnehmer anzugeben, an welchem Tag sie glaubten, das MP und an welchem Tag das Placebo eingenommen zu haben. Achtundsiebzig Prozent (n=103) der Teilnehmer errieten richtig. Dabei gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen und den Geschlechtern, wie die χ2-Analyse ergab (p=0,382). Auch bei den übrigen Teilnehmern, die falsch geraten hatten, gab es keine Unterschiede (p=0,793).

Um den möglichen Einfluss unerwünschter Nebenwirkungen auf unsere Ergebnisse zu bewerten, baten wir die Teilnehmer außerdem, auf einer visuellen Analogskala festzuhalten, wie sehr sie die Einnahme des Medikaments „mochten“ oder „nicht mochten“, wobei die Mitte der Linie „keine Präferenz“ anzeigte. Eine ANOVA zwischen Gruppe und Geschlecht ergab keine Haupteffekte oder Wechselwirkungen für diese Variable. Darüber hinaus lag der Mittelwert fast genau in der Mitte der Linie mit ungefähr gleichen Zahlen in jeder Hälfte der Verteilung.

Diskussion

In der vorliegenden Studie wurden die Auswirkungen einer moderaten Dosis MP (0,5 mg/kg) auf die Appetitbewertung, das Verlangen und den Verzehr von Zwischenmahlzeiten bei gesunden erwachsenen Männern und Frauen verglichen, die entweder als normalgewichtig oder fettleibig eingestuft wurden. Die Ergebnisse zeigten für alle drei abhängigen Variablen eine hochsignifikante Interaktion zwischen Geschlecht×Gewicht×Drogentag. Entgegen den Erwartungen fanden wir in der normalgewichtigen Gruppe keine geschlechtsspezifischen Unterschiede, obwohl sowohl Männer als auch Frauen eine signifikante Abnahme von Placebo zu MP zeigten. Während die erwarteten nahrungsmittelbedingten Abnahmen nach MP auch bei fettleibigen Frauen zu beobachten waren, zeigten die fettleibigen Männer bei allen drei Variablen geringe (wenn auch statistisch nicht signifikante) Anstiege von Placebo zu MP, was auf eine entscheidende Rolle des Fettgewebes zusätzlich zu oder in Kombination mit geschlechtlichen/hormonellen Effekten bei der Reaktion auf MP hindeutet.

Uns sind nur zwei frühere Studien bekannt, die den Einfluss von MP auf Essen und Appetit bei Erwachsenen untersucht haben. Die erste Studie (Goldfield et al. 2007) umfasste sowohl normalgewichtige als auch übergewichtige/fettleibige Erwachsene und ergab eine verringerte Energieaufnahme nach MP, enthielt jedoch keine geschlechtsspezifischen Vergleiche. Die zweite Studie (Leddy et al. 2004) untersuchte nur fettleibige Männer und stellte – anders als unsere Ergebnisse – fest, dass die Teilnehmer bei einer Labortestmahlzeit nach einer MP deutlich weniger Pizza aßen.5 mg/kg und einer Dosis von 1,0 mg/kg MP im Vergleich zu Placebo. Diese beiden Studien hatten jedoch sehr kleine Stichproben (14 bzw. 9 Erwachsene), was die Zuverlässigkeit der Ergebnisse beeinträchtigt. Aufgrund der geschlechtsspezifischen Hormonveränderungen, die mit der Pubertät auftreten, sind die wenigen Studien, die Appetit und Essverhalten auf MP bei Kindern im Vorpubertätsalter untersuchen (z. B. Leddy et al. 2009; Sonuga-Barke et al. 2007), ebenfalls nur von begrenztem Nutzen für das Verständnis der geschlechts- und fettleibigkeitsbezogenen Effekte, die in unserer Stichprobe erwachsener Teilnehmer gefunden wurden. Soweit uns bekannt ist, wurden in präklinischen Studien mit fettleibigen Tierstämmen (oder in klinischen Studien zu Fettleibigkeit) keine Geschlechtsunterschiede in der Reaktion auf Stimulanzien untersucht. In Ermangelung direkt damit zusammenhängender früherer Untersuchungen können wir daher nur über die möglichen Mechanismen spekulieren, die unseren Ergebnissen zugrunde liegen.

Die Feststellung, dass die Frauen in unserer Studie unabhängig von der Gewichtsklasse ausgeprägte MP-Effekte erlebten, könnte auf die hormonellen Einflüsse von Östrogen auf die Neurotransmission im Gehirn zurückgeführt werden (Becker, 1999). In der Tat ist bekannt, dass weibliche Geschlechtshormone die Expression von Komponenten des Dopamin- (z.B. DAT) und Serotoninsystems (z.B. 5-HT2C-Rezeptor) in mesolimbischen Kernen modulieren, die für die Reaktion auf Psychostimulanzien wichtig sind (Zhou et al. 2002). Tierstudien haben beispielsweise ergeben, dass die Dichte der DAT-Bindungsstellen und die DAT-mRNA-Spiegel in Dopaminzellkörpern sowie die DAT-Aktivität in striatalen Regionen bei Männern deutlich geringer sind als bei Frauen (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).

Interessant ist der Nachweis, dass der BMI bei gesunden Probanden umgekehrt mit der striatalen DAT-Verfügbarkeit verbunden ist (Chen et al.2008). Aus diesem Grund – und aufgrund der Tatsache, dass eine beträchtliche Konzentration von MP aufgrund seiner Lipophilie auch im Fettgewebe sequestriert werden kann – könnte man vorhersagen, dass fettleibige Probanden weniger auf die Drogenanforderung reagieren würden. Das Vorhandensein der dopaminstimulierenden Wirkung von Östrogen, das die DAT-Dichte und -Aktivität (Chavez et al. 2010) und die Serotonin-5-HT2C-Rezeptorwerte (Zhou et al. 2002) in Hirnregionen, die die hedonischen Aspekte des Essens regulieren, scheint dazu zu führen, dass fettleibige Frauen immer noch in der Lage sind, die Wirkungen von MP zu erfahren, unabhängig von seiner geringeren Verfügbarkeit im Fettgewebe.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Zyklusphase, in der den Frauen MP verabreicht wurde, ein potenzieller Störfaktor in unserer Studie sein könnte, da die Menstruationsphase in unserer Studie nicht bewertet wurde. Es gibt jedoch keinen Grund, in dieser Hinsicht eine systematische Verzerrung zwischen den normalgewichtigen und den fettleibigen Frauen zu erwarten, und man kann wahrscheinlich davon ausgehen, dass jede Menstruationsphase in den beiden Frauengruppen ungefähr gleich stark vertreten ist. Wir müssen auch einräumen, dass die Bestätigung der Rauch- und Koffeinabstinenz an den Testtagen nur durch Selbstauskunft erfolgte und nicht durch objektivere Mittel, wie z. B. Kohlenmonoxid, das im Falle des Rauchens durch eine Analyse der Ausatemluft gemessen wurde. Obwohl keine Teilnehmer während des Bewertungszeitraums der Drogen-Challenge über unerwünschte Ereignisse berichteten, ist die Studie auch deshalb begrenzt, weil Nebenwirkungen nicht formell bewertet wurden.

Zusammenfassend zeigen diese Daten zum ersten Mal, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Reaktion auf MP im Zusammenhang mit Nahrungsmitteln gibt, die offenbar durch übermäßige Adipositas gemildert werden. Eine Stärke unserer Untersuchung ist die große Erwachsenenstichprobe, die wir im Vergleich zu früheren ähnlichen Studien verwendet haben. Darüber hinaus waren unsere Ergebnisse bei den drei von uns verwendeten separaten Messungen von Appetit und Nahrungsaufnahme konsistent. Die Zuverlässigkeit dieser medikamenteninduzierten Reaktionen kann jedoch nur durch Replikation bestätigt werden, und es sind weitere Forschungen erforderlich, um diese Effekte im breiteren Kontext des Lebensmittelkonsums und in ökologisch valideren Umgebungen zu bewerten.

Unsere Ergebnisse sind besonders aktuell, da in den letzten zehn Jahren starke Zusammenhänge zwischen Adipositas und ADHS-Symptomen festgestellt wurden (siehe Davis, 2010 für eine Übersicht) und kürzlich nachgewiesen wurde, dass eine Behandlung mit Stimulanzien bei fettleibigen Personen mit ADHS-Symptomen sehr erfolgreich war, um eine nachhaltige Gewichtsabnahme zu erreichen (Levy et al.2009). Allerdings waren 92 % der Stichprobe von Levy und Kollegen weiblich, so dass es keine Möglichkeit gab, geschlechtsspezifische Unterschiede in der Wirksamkeit der Stimulanzien zu bewerten. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es dringend erforderlich ist, die Behandlungsergebnisse für die durch Stimulanzien induzierte Gewichtsabnahme bei adipösen Erwachsenen unter Berücksichtigung möglicher geschlechtsspezifischer Unterschiede neu zu bewerten. Es ist auch wichtig zu erkennen, dass die Verwendung von MP zur Gewichtsabnahme – selbst bei Personen mit einer ADHS-Diagnose – wegen einiger Bedenken hinsichtlich seines Missbrauchspotenzials mit Vorsicht eingesetzt werden sollte.

Anerkennungen

Diese Forschung wurde durch einen staatlichen Zuschuss des Canadian Institute of Health Research (MOP-84257) finanziert.

Interessenbekundung

Keine.