Nebenwirkungen
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Medikaments verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf 5 gepoolten, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien bei Patienten mit RA, PsA und AS (Studien RA-1, RA-2, RA-3, PsA und AS). 639 mit der Kontrollgruppe behandelte Patienten und 1659 mit SIMPONI behandelte Patienten, darunter 1089 mit RA, 292 mit PsA und 278 mit AS, wurden in diese 5 Studien einbezogen. Die Sicherheitsdaten von 1233 mit SIMPONI behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa aus drei gepoolten, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-2/3-Studien sind ebenfalls unten beschrieben (Studien UC-1, UC-2 und UC-3). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen in den kontrollierten Phase-3-Studien bis Woche 16 bei RA, PsA und AS abbrachen, betrug 2 % bei den mit SIMPONI behandelten Patienten und 3 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den kontrollierten Phase-3-Studien bei RA, PsA und AS bis Woche 16 zum Absetzen von SIMPONI führten, waren Sepsis (0,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (0,2 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (0,2 %). Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bis Woche 60 derUC -Studien bei Patienten, die SIMPONI-Induktion und 100 mg während der Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die SIMPONI-Induktion und Placebo während der Erhaltungstherapie erhielten, waren Tuberkulose (0,3 % vs. 0,6 %) bzw. Anämie (0,3 % vs. 0 %).
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren:
- Schwere Infektionen
- Malignitäten
Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis waren die häufigsten Nebenwirkungen, die in den kombinierten Phase-3-Studien zu RA, PsA und AS bis zur 16. Woche gemeldet wurden und bei 7 % bzw. 6 % der mit SIMPONI behandelten Patienten auftraten, verglichen mit 6 % bzw. 5 % der mit der Kontrolle behandelten Patienten.
Infektionen
In kontrollierten Phase-3-Studien bis Woche 16 bei RA, PsA und AS wurden Infektionen bei 28 % der mit SIMPONI behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit der Kontrollgruppe behandelten Patienten beobachtet. Zu schwerwiegenden Infektionen siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“. In der kontrollierten Phase-2/3-Studie zur Induktion von SIMPONI bis zur 6. Woche bei UC waren die Infektionsraten bei den mit SIMPONI 200/100 mg behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich, d. h. etwa 12 %. Bis Woche 60 war die Inzidenz von Infektionen pro Patientenjahr bei Patienten, die SIMPONI-Induktion und 100 mg während der Erhaltungsphase erhielten, ähnlich wie bei Patienten, die SIMPONI-Induktion und Placebo während der Erhaltungsphase der UC-Studie erhielten.
Entmarkungsstörungen
In der kontrollierten Phase-2/3-Studie mit SIMPONI-Induktion bis Woche 6 wurden keine Fälle von Entmarkung bei mit SIMPONI 200/100 mg behandelten Patienten oder mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bis zur 60. Woche gab es in der SIMPONI-100-mg-Gruppe während der Erhaltungsbehandlung keine Fälle von Demyelinisierung. Ein Fall von ZNS-Demyelinisierung wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe bei einem Patienten beobachtet, der SIMPONI 400/200 mg während der Induktion erhalten hatte.
Erhöhungen der Leberenzyme
Es gab Berichte über schwere Leberreaktionen einschließlich akutem Leberversagen bei Patienten, die TNF-Blocker erhielten. In kontrollierten Phase-3-Studien mit SIMPONI bei Patienten mit RA, PsA und AS traten bis zur 16. Woche AL-Erhöhungen ≥ 5 x ULN bei 0,2 % der mit der Kontrolle behandelten Patienten und 0,7 % der mit SIMPONI behandelten Patienten auf, und ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN traten bei 2 % der mit der Kontrolle behandelten Patienten und 2 % der mit SIMPONI behandelten Patienten auf. Da viele der Patienten in den Phase-3-Studien für RA, PsA und AS auch Medikamente einnahmen, die Erhöhungen der Leberenzyme verursachen (z. B., NSAIDs, MTX), ist der Zusammenhang zwischen SIMPONI und Leberenzymerhöhungen nicht eindeutig.
In Phase-2/3-Studien zu UC war die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen≥ 5 x ULN bei mit SIMPONI behandelten Patienten und mit Placebo behandelten Patienten ähnlich, d. h. etwa 1 %, bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 46 bzw. 18 Wochen. ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN traten bei 2,0 % der mit SIMPONI behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der mit Placebo behandelten Patienten bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungsdauer von 46 bzw. 18 Wochen auf.
Autoimmunerkrankungen und Autoantikörper
In den kontrollierten Phase-3-Studien bei Patienten mit RA, PsA und AS bis Woche 14 gab es keinen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SIMPONI und der Entwicklung neuer positiver Anti-dsDNA-Antikörper. In den Phase-3-Studien bei RA, PsA und AS waren bis zum 1. Jahr der Nachbeobachtung 4,0 % der mit SIMPONI behandelten Patienten und 2,6 % der Kontrollpatienten neu antinukleäre Antikörper (ANA) -positiv (Werte von 1:160 oder höher). Die Häufigkeit von Anti-dsDNA-Antikörpern bei der 1-Jahres-Nachbeobachtung war bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren, ungewöhnlich. 3,5 % der Patienten, die SIMPONI-Induktion und 100 mg während der Erhaltungsphase erhielten, waren bis Woche 60 der UC-Studie neu ANA-positiv (bei Titern von 1:160 oder höher), verglichen mit 3,5 % der Patienten, die SIMPONI-Induktion und Placebo während der Erhaltungsphase der UC-Studie erhielten. Die Häufigkeit von Anti-dsDNA-Antikörpern bei Patienten, die bei Studienbeginn anti-dsDNA-negativ waren, betrug 0,5 % bei Patienten, die SIMPONI-Induktion und 100 mg während der Erhaltungsphase erhielten, verglichen mit 0 % bei Patienten, die SIMPONI-Induktion und Placebo während der Erhaltungsphase erhielten.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In kontrollierten Phase-3-Studien bis Woche 16 bei RA, PsA und AS traten bei 6 % der mit SIMPONI behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, verglichen mit 2 % der mit der Kontrolle behandelten Patienten. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Injektionsstelle waren mild und die häufigste Manifestation war ein Erythem an der Injektionsstelle.
In der kontrollierten Phase-2/3-Studie bis zur 6. Woche bei UC traten bei 3,4 % der mit SIMPONI behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, verglichen mit 1,5 % bei den mit der Kontrolle behandelten Patienten. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Injektionsstelle waren mild und moderat, und die häufigste Manifestation war ein Injektionsstellenthem.
In kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien bei RA, PsA, AS und Phase-2/3-Studien bei UC entwickelten keine mit SIMPONI behandelten Patienten anaphylaktische Reaktionen.
Sonstige unerwünschte Wirkungen
Tabelle 1 fasst die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammen, die mit einer Rate von mindestens 1 % in der SIMPONI ± DMARD-Gruppe und mit einer höheren Inzidenz als in der Placebo ± DMARD-Gruppe während des kontrollierten Zeitraums der 5 gepoolten Phase-3-Studien bis Woche 16 bei Patienten mit RA, PsA undAS auftraten.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von ≥ 1 % der mit SIMPONI behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als bei mit Placebo behandelten Patienten in den Phase-3-Studien zu RA, PsA, und AS bis Woche 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| BehandeltePatienten | 1659 | 639 |
| Nebenwirkung | ||
| Infektionen und Infektionen | ||
| Infektion der oberen Atemwege (NasoPharyngitis, pharyngitis, Laryngitis, und Rhinitis) | 16% | 13% |
| Virale Infektionen (wie Influenza und Herpes) | 5% | 3% |
| Bronchitis | 2% | 1% |
| oberflächliche Pilzinfektionen Infektionen | 2% | 1% |
| Sinusitis | 2% | 1% |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Verabreichungsstelle | ||
| Reaktion an der Injektionsstelle (Erythem an der Injektionsstelle, Urtikaria, Verhärtung, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Reizung, Parästhesien) | 6% | 2% |
| Untersuchungen | ||
| Alanin-Aminotransferase erhöht | 4% | 3% |
| Aspartat-Aminotransferase erhöht | 3% | 2% |
| Gefäßerkrankungen | ||
| Hypertonie | 3% | 2% |
| Störungen des Nervensystems | ||
| Schwindel | 2% | 1% |
| Parästhesien | 2% | 1% |
| Gastrointestinale Störungen | ||
| Verstopfung | 1% | <1% |
| a Die Patienten können gleichzeitig MTX eingenommen haben,Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, niedrig dosierte Kortikosteroide (≤ 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) und/oder NSAIDs während der Studien eingenommen haben). | ||
Nicht so häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Unter den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei <1 % der mit SIMPONI behandelten Patienten während der klinischen Studien auftraten und die nicht im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ aufgeführt sind, waren die folgenden, nach Organklassen geordneten Ereignisse zu finden:
Infektionen und Befall: Septischer Schock, atypische mykobakterielle Infektion, Pyelonephritis, Arthritis bakteriell, Bursitisinfektiös
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert: Leukämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Psoriasis (neu auftretend oder sich verschlimmernd, palmar/plantar und pustulös), Vaskulitis (kutan)
Gefäßerkrankungen: Vaskulitis (systemisch)
Sonstige klinische Studien Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien zu Colitis ulcerosa
In den Phase-2/3-Studien zu UC, in denen 1233 mit SIMPONI behandelte Patienten untersucht wurden, wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt, und die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war ähnlich wie das Sicherheitsprofil, das bei Patienten mit RA, PsA und AS beobachtet wurde.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Erkrankung.Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Golimumab in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Häufigkeit von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.
Ergebnisse der EIA-Methode
Unter Verwendung eines Enzymimmunoassays (EIA-Methode) wurden bei 57 (4 %) der mit SIMPONI behandelten Patienten in den Phase-3-Studien zu RA, PsA und AS bis Woche 24 Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. Ähnliche Raten wurden in allen 3 Indikationen beobachtet. Bei Patienten, die SIMPONI mit begleitendem MTX erhielten, war der Anteil der Antikörper gegen Golimumab geringer als bei Patienten, die SIMPONI ohne MTX erhielten (etwa 2 % bzw. 7 %).
Bei der EIA-Methode kann das Vorhandensein von Serumkonzentrationen von Golimumab den Nachweis von Antikörpern gegen Golimumab beeinträchtigen, was zu nicht eindeutigen Ergebnissen führt. In UC-Studien waren 34 (3 %), 341 (28 %) und 823 (69 %) der mit SIMPONI behandelten Patienten positiv, negativ bzw. nicht eindeutig auf Antikörper gegen Golimumab. Die Behandlung mit begleitenden Immunmodulatoren (AZA, 6-MP oder MTX) führte zu einem geringeren Anteil von Patienten mit Antikörpern gegen Golimumab als bei Patienten, die SIMPONI ohne Immunmodulatoren erhielten (2 % bzw. 4 %).
Bei den Patienten mit einer positiven Antikörperreaktion auf Golimumab in den Phase-2- und Phase-3-Studien wurde bei den meisten von ihnen festgestellt, dass sie neutralisierende Antikörper gegen Golimumab hatten, wie mit einem zellbasierten Funktionstest gemessen wurde.
Ergebnisse der arzneimitteltoleranten EIA-Methode
Eine arzneimitteltolerante Enzymimmunoassay-Methode (arzneimitteltolerante EIA-Methode) zum Nachweis von Antikörpern gegen Golimumab wurde entwickelt und validiert, wodurch die oben berichtete nicht schlüssige Kategorie eliminiert wurde. Diese Methode ist etwa 16-mal empfindlicher als die ursprüngliche EIA-Methode und weist weniger Interferenzen mit Golimumab im Serum auf.
Auf der Grundlage der arzneimitteltoleranten EIA-Methode wurden bei 246 (23 %) der mit SIMPONI behandelten Patienten in den Phase-3-Studien zu RA, PsA und AS bei 59 (16 %), 106 (28 %) bzw. 81 (24 %) Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. Die gleichzeitige Behandlung mit MTX führte bei RA-Patienten (7 % gegenüber 35 %), bei PsA-Patienten (18 % gegenüber 38 %) und bei AS-Patienten (6 % gegenüber 29 %) zu einem geringeren Anteil an Patienten mit Antikörpern gegen Golimumab als bei Patienten, die SIMPONI ohne MTX erhielten. Es wurde ein Trend zu sinkenden Arzneimittelkonzentrationen bei steigenden Antikörpertitern beobachtet. Während bei Patienten mit RA (ACR 20: 75 % vs. 75 %), PsA (ACR 20: 72 % vs. 66 %) und AS (ASAS 20: 57 % vs. 65 %) insgesamt kein Rückgang der klinischen Wirksamkeit bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten zu beobachten war, wurden bei Patienten mit höheren Antikörpertitern höhere Antikörperkonzentrationen beobachtet.
In den UC-Studien waren 254 (21 %) der mit SIMPONI behandelten Patienten bis Woche 54 positiv auf Antikörper gegen Golimumab, während die übrigen 941 (79 %) Patienten negativ waren. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP oder MTX) führte in den UC-Studien zu einem geringeren Anteil von Patienten mit Antikörpern gegen Golimumab als bei Patienten, die SIMPONI ohne Immunmodulatoren erhielten (12 % vs. 26 %). Es besteht ein Trend zu abnehmenden Arzneimittelkonzentrationen bei steigenden Antikörpertitern. Obwohl die Entwicklung von Antikörpern gegen Golimumab ein klinisches Ansprechen nicht ausschließt, wurde bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten in den UC-Studien eine Tendenz zu einer verminderten Wirksamkeit beobachtet (klinisches Ansprechen 38 % vs. 53 %).
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Golimumab nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der SIMPONI-Exposition herzustellen.
Immunsystemstörungen: Schwere systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen), Sarkoidose
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert: Melanom, Merkelzellkarzinom
Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen: Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautexfoliation, lichenoide Reaktionen, Hautausschlag, bullöse Hautreaktionen
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Simponi (Golimumab Injection)