PMC

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL AL ULCERAȚIILOR ORALE

Înainte de a pune diagnosticul de SRA, trebuie luate în considerare cauzele potențial ignorate ale ulcerelor orale (Tabelul 2). Mai multe afecțiuni se pot prezenta cu ulcere aftoase ale mucoaselor, necesitând un bilanț amănunțit pentru a restrânge diferențialul. Examinarea fizică ar trebui să fie utilizată pentru a depista traumatisme secundare aparatelor dentare, erupții veziculobulloase extinse și semne de dezechilibru hormonal. Prezența febrei ar trebui să determine o verificare a infecției și, dacă febra este recurentă, a sindroamelor febrile (tabelul 2). Analizele de sânge trebuie utilizate pentru a exclude deficiențele hematologice sau nutriționale și anticorpii legați de autoimunitate. Diagnosticul diferențial pentru ulcerațiile orale include mai multe entități, inclusiv stomatita aftoasă recurentă, sindroamele muco-cutanate induse de medicamente, tulburările autoimune, tulburările hematologice, deficiențele nutriționale, sindroamele febrile, bolile veziculobulloase și infecțiile.3 Diagnosticul de SRA nu poate fi pus decât dacă au fost luate în considerare și respinse alte cauze de stomatită aftoasă.

Stomatită aftoasă recurentă. SRA, cea mai frecventă afecțiune care afectează cavitatea bucală, se caracterizează prin perturbarea recurentă a mucoasei bucale sub formă de ulcere dureroase.1 Este un diagnostic de excludere, iar alte cauze de stomatită ulceroasă trebuie explorate înainte de a se pune diagnosticul de SRA. SRA reprezintă 25 la sută din ulcerele recurente la adulți și 40 la sută la copii.4 Severitatea stomatitei este reprezentată de unul dintre cele trei subtipuri.

SRA minoră. SRA minoră este cea mai răspândită formă și apare de obicei la pacienții care au între 5 și 19 ani. Focarele sunt caracterizate de câteva ulcerații rotunde, superficiale, rotunde, care au <10mm și sunt însoțite de o pseudomembrană gri și de un halou eritematos.5 Aftele minore sunt de obicei limitate la buze, limbă și mucoasa bucală.4

SRA major. SRA major are o distribuție mai largă (de obicei se extinde la gingie și mucoasa faringiană), are dimensiuni mai mari, (>10mm) și are o durată mai lungă de apariție. Aftele minore se rezolvă de obicei în termen de 14 zile de la prezentare, în timp ce aftele majore pot persista timp de peste șase săptămâni. Mai mult, aftele majore prezintă, de asemenea, un risc semnificativ de cicatrizare.5

SRA herpetiformă. RAS herpetiformă se prezintă cu zeci de ulcere mici, profunde, care adesea se unesc și, prin urmare, se prezintă ca ulcere mari cu un contur neregulat. Erupțiile nu sunt cicatrizante și se rezolvă de obicei în decurs de o lună. Indiferent de subtip, leziunile RAS pot afecta capacitatea cuiva de a vorbi eficient, de a înghiți și de a menține igiena dentară.5

Sindroame mucocutanate induse de medicamente și omologii lor idiopatici. Există dovezi solide care sugerează că mai multe erupții mucocutanate apar ca urmare a tratamentului farmacologic. Aceste erupții mucocutanate variază în ceea ce privește severitatea (spectrul poate varia de la benigne până la cele care pun viața în pericol) și au fost asociate cu mai multe clase de medicamente, inclusiv antibiotice, medicamente chimioterapice, antiepileptice, diuretice, antiinflamatoare și antiretrovirale. În timp ce următoarele entități variază din punct de vedere histologic, un diagnostic tisular nu este adesea necesar pentru a ajunge la un diagnostic de ulcerație aftoasă nouă sau recurentă. Vârsta pacientului și o anamneză amănunțită, inclusiv orice spitalizare recentă și orice medicamente eliberate fără prescripție medicală sau cu prescripție medicală în legătură cu debutul simptomelor, sunt valoroase în evaluarea posibilității unui sindrom mucocutanat indus de medicamente. În plus față de erupțiile medicamentoase fixe, mai multe dermatoze, cum ar fi dermatoza buloasă liniară cu imunoglobulină A (IgA), pemfigoidul cicatricial, pemfigusul vulgar sau omologii lor induse de medicamente se pot prezenta ca stomatită aftoasă. Prezentarea clinică și constatările histopatologice caracteristice asociate fiecărei erupții sunt cruciale pentru realizarea diagnosticului.

Erupțiile medicamentoase fixe (FDE) apar de obicei în decurs de una până la două săptămâni de la prima expunere la un medicament și în decurs de 1 până la 2 zile de la o expunere repetată. Manifestările cutanate includ una sau câteva plăci edematoase, rotunde, bine delimitate. În cadrul leziunii, poate exista o zonă centrală de crepuscularitate, ulcerație sau detașare epidermică. Distribuția acestor leziuni favorizează buzele, fața, mâinile, picioarele și organele genitale. Atunci când este localizată la nivelul mucoasei orale, FDE se poate manifesta ca o stomatită aftoasă ulcerativă.6 În mod clasic, sulfonamidele sunt cele mai frecvente medicamente asociate cu FDE, fiind implicate frecvent și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), barbituricele, tetraciclinele și carbamazepina.7,8 Mai specific pentru ulcerațiile orale, bifosfonații, medicamentele de chimioterapie (de exemplu, metotrexatul), vasodilatatoarele (nicorandil) și propiltiouracilul au fost toate implicate ca factori precipitanți ai stomatitei ulcerative recurente. Naproxenul și cotrimoxazolul s-au dovedit a fi principalii inductori ai leziunilor orale legate de medicamente localizate pe partea dorsală a limbii sau pe palatul dur.6 Atunci când se suspectează o erupție medicamentoasă fixă, este în general acceptabil să se întrerupă toate medicamentele care nu sunt esențiale în mod acut pentru bunăstarea pacientului. Administrarea de corticosteroizi și antihistaminice topice, pe lângă întreruperea tuturor posibilelor medicamente vinovate, este un management rezonabil al unei erupții medicamentoase fixe suspectate.

Dermatoza buloasă cu IgA lineară (LABD) se manifestă prin vezicule și buloase tensionate care apar între 1 și 15 zile de la începerea administrării unui medicament. Este cauzată de autoanticorpi IgA produși împotriva mai multor antigene diferite din zona membranei bazale.9 Standardul de aur pentru stabilirea diagnosticului de LABD este imunofluorescența directă (DIF). În DIF, există depozite liniare de IgA de-a lungul membranei bazale la nivelul joncțiunii dermice-epidermice (DEJ). De asemenea, rareori poate exista o coexistență de IgG, IgM și C3.9 Medicamentul cel mai frecvent implicat este vancomicina, urmată de peniciline și cefalosporine, captopril, AINS, fenitoină, rifampicină sulfonamide, amiodaronă, furosemid, litiu și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF). Rezolvarea apare de obicei în termen de patru săptămâni de la întreruperea medicamentelor, deși dapsona sau sulfapiridina sunt tratamente eficiente pentru o rezolvare accelerată.9

Pemfigoidulicatricial, cunoscut și sub numele de pemfigoid al membranelor mucoase, este o boală veziculoasă autoimună care afectează zonele cu membrană bazală ale conjunctivei, cavității orale, nazofaringelui, laringelui, esofagului, tractului genito-urinar și anusului. Boala orală se manifestă prin vezicule, eroziuni, gingivită descuamativă și, în anumite cazuri, cicatrici. Diagnosticul se realizează printr-o combinație de constatări clinice și studii de imunofluorescență directă a mucoasei perilesionale care demonstrează depunerea de IgG, C3 și, ocazional, IgA de-a lungul zonei membranei bazale. Tratamentul depinde de locurile afectate și de extinderea bolii; cazurile severe sunt, de obicei, tratate inițial cu corticosteroizi sistemici, urmați de un regim de economisire a steroizilor.10

Pemfigusul indus de medicamente reprezintă 10 la sută din totalul cazurilor de pemfigus în țările dezvoltate. Există dovezi semnificative care sugerează că un răspuns imun umoral împotriva desmosomilor este declanșat de un grup sulfhidril, sau tiol, care se găsește pe anumite medicamente. Se crede că grupările tiol interacționează cu proteinele care induc antigenitatea desmogleinelor, ceea ce duce la producerea de anticorpi. Penicilamina și captoprilul sunt cel mai frecvent implicate, penicilina, inhibitorii ACE, tiomalatul de aur sodic și piritinolul fiind, de asemenea, vinovați comuni. Spre deosebire de pemfigusul vulgar clasic, imunofluorescența directă a pielii perilesionale nu este întotdeauna pozitivă în pemfigusul indus de medicamente. Pemfigusul indus de medicamente se rezolvă adesea după întreruperea tratamentului.11

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) sunt erupții mucocutanate rare, care pun viața în pericol (25% și, respectiv, 35% rată de mortalitate) și care apar ca urmare a separării pielii la nivelul joncțiunii dermice-epidermice. Deoarece SJS și TEN reprezintă un singur spectru de boală și diferă doar prin gradul de afectare a suprafeței corporale, acestea sunt adesea declanșate de aceleași medicamente.12 Antibioticele, urmate de AINS și anticonvulsivante, sunt cei mai frecvenți precipitanți ai spectrului SJS/TEN. Trimetoprim-sulfametoxazol, fenitoina, nevirapina, fenobarbitalul și lamotrigina sunt medicamente specifice frecvent implicate. În decurs de una până la trei săptămâni de la inițierea medicamentului incriminat, pacienții pot dezvolta simptome sistemice, cum ar fi stare de rău, febră, cefalee și tuse, urmate de o erupție cutanată maculară. Leziunile apar ca niște macule coalescente, sensibile, eritematoase sau întunecate, cu un semn Nikolsky pozitiv. Aproape întotdeauna există o implicare a mucoasei orale, oculare sau genitale. Atunci când se suspectează SJS sau TEN, pacientul trebuie să fie internat într-o unitate de terapie intensivă pentru un tratament agresiv pentru a evita pierderea de lichide și infecția.13

Tulburări de malabsorbție și deficiențele hematologice asociate acestora. Ulcerele orale recurente apar adesea ca o manifestare a unei disfuncții a tractului gastrointestinal. Boala inflamatorie intestinală, boala celiacă și alte sindroame de malabsorbție sunt frecvent asociate.

Leziunile orale sunt întâlnite la până la 20 la sută dintre pacienții cu boala Crohn și, deși aceste leziuni pot varia în ceea ce privește morfologia brută, histologia lor dezvăluie granuloame în 90 la sută din cazuri.14 Aftele orale asociate cu boala Crohn apar de obicei ca eroziuni liniare de-a lungul sulciilor mandibulare și maxilare. Piostomatita vegetală (echivalentul oral al piodermei gangrenoase, întâlnită în colita ulcerativă și în boala Crohn) este o entitate separată care se poate distinge la biopsie, dar se află, de asemenea, în diferențialul leziunilor orale dureroase la un pacient care suferă de boala Crohn. Histopatologia unui ulcer oral al bolii Crohn prezintă inflamația granulomatoasă clasică, în timp ce piostomatita vegetală prezintă acantoză cu neutrofile.15

Într-un studiu canadian de amploare asupra pacienților cu boală celiacă dovedită prin biopsie, 16 la sută dintre copii (<16 ani) și 26 la sută dintre adulți au recunoscut că au ulcere aftoase recurente.16 Patogenia ulcerelor aftoase în boala celiacă este neclară, deși poate fi legată de nivelurile serice scăzute de fier, acid folic și B12 secundare malabsorbției la acești pacienți.16 Trebuie recunoscut faptul că leziunile orale asociate cu boala celiacă pot precede simptomele gastrointestinale cu câțiva ani, astfel încât screening-ul pentru transglutaminaza tisulară și anticorpii endomisiali trebuie efectuat chiar și în absența leziunilor gastrointestinale.

S-a constatat că o serie de deficiențe hematologice sunt mai frecvente la pacienții cu ulcere aftoase recurente decât în populația generală. Un studiu recent a constatat că deficiențele de vitamina B12, folat și fier, care apar singure sau împreună, au fost asociate cu stomatita aftoasă la pacienți de toate vârstele. Studiul a constatat că frecvența generală a deficiențelor hematologice a fost de 56,2 la sută la 32 de pacienți adulți cu aftoză recurentă față de șapte la sută dintre martorii care trăiesc în aceeași zonă geografică.2 Anemia, posibil cauzată de aceste deficiențe, a fost constatată la 34,4 la sută dintre pacienții cu aftoză recurentă față de 6,9 la sută dintre martori. O hemogramă completă poate fi diagnosticul acestor deficiențe și s-a constatat că stomatita aftoasă răspunde în mod spectaculos la administrarea de suplimente la acești pacienți.2 Ar trebui explorată și posibilitatea unei deficiențe de vitamina C, deoarece un studiu a constatat că administrarea zilnică a 2000mg/m2 de ascorbat a dus la o reducere cu 50 la sută a focarelor de ulcer oral și la o scădere a nivelului de durere la pacienții cu stomatită aftoasă recurentă minoră.5

Boala lui Behcet. Boala Behcet, o vasculită cu o etiologie complexă, este asociată cu ulcerații orale și genitale semnificative. În 80 la sută din cazuri, aftoza mucoaselor este semnul de prezentare. Se poate observa o afectare oculară sub formă de uveită anterioară sau posterioară, leziuni cutanate, cum ar fi eritemul nodos și, mai rar, deficite ale sistemului nervos central. Leziunile vasculare la nivelul vaselor mici și mari apar adesea și se pot manifesta ca arterită coronariană, tromboză arterială sau venoasă. Un test de patergie pozitiv poate fi util, dar nu este necesar în stabilirea diagnosticului de boală Behcet.17 Pacienții se pot prezenta cu aftoză mucoasă și hemoptizie ca singurele lor plângeri. Nu există o constatare patognomonică în boala Behcet; mai degrabă, diagnosticul se face pe baza unui sistem de punctaj (afectarea oculară recurentă, aftoza orală recurentă și aftoza genitală recurentă au fiecare câte două puncte, iar leziunile cutanate, afectarea SNC și leziunile vasculare au fiecare câte un punct) în care >4 puncte indică boala Behcet.17 Histopatologia este nespecifică, demonstrând o vasculită leucocitoclastică. Tratamentul bolii mucocutanate nu este curativ și constă în principal în steroizi topici și intralesionali, antiinflamatoare și medicamente imunosupresoare în cazurile severe.

Sindroame de febră periodică și alte boli autoinflamatorii. Aftoza mucoasă este adesea o caracteristică a unui sindrom sistemic care include febră recurentă fără o sursă cunoscută de infecție; astfel de sindroame sunt denumite boli autoinflamatorii. Sindromul PFAPA (febră periodică, stomatită aftoasă, faringită, adenită cervicală), neutropenia ciclică și hiperimunoglobulina D sunt unele dintre bolile autoinflamatorii care trebuie luate în considerare în diferențialul stomatitei aftoase recurente atunci când sunt prezente, de asemenea, febra recurentă sau febră ciclică.

Sindromul PFAPA, cunoscut și sub numele de sindrom Marshall, este o boală autoinflamatorie ereditară caracterizată prin episoade de trei până la șase zile de febră la fiecare patru până la opt săptămâni.18 Episoadele de febră sunt însoțite de stomatită aftoasă, adenită cervicală, faringită, dureri abdominale și dureri articulare.19 PFAPA este cel mai frecvent sindrom febril la copii, însă markerul genetic exact responsabil nu a fost determinat. Pacienții sunt complet asimptomatici între episoade, iar atacurile răspund de obicei rapid la o singură doză de corticosteroizi. Deși corticosteroizii scad severitatea atacurilor, ei nu previn atacurile viitoare. În unele cazuri, administrarea de steroizi a crescut de fapt frecvența atacurilor. S-a sugerat că nivelurile de interleukină 1 (IL-1), în special IL-1β, sunt crescute în PFAPA, iar tratamentul cu un antagonist recombinant al receptorului IL-1 a dat răspunsuri promițătoare la pacienți. Administrarea de colchicină, prin diminuarea migrației și adeziunii neutrofilelor, s-a dovedit, de asemenea, promițătoare în reducerea numărului de atacuri de PFAPA, deși sunt necesare studii suplimentare cu mai mulți subiecți. În anumite cazuri refractare, adenotonsilectomia este o soluție posibilă.18

Când apar ulcere aftoase recurente cu o periodicitate de aproximativ o dată la trei săptămâni, dermatologul trebuie alertat cu privire la posibilitatea neutropeniei ciclice.20 Neutropenia ciclică se moștenește după un model autosomal dominant, astfel încât, de obicei, există un istoric familial prezent și episoadele de neutropenie sunt prezente la naștere sau la scurt timp după naștere. Mutațiile în gena ELANE, care codifică pentru elastaza neutrofilă, sunt responsabile pentru producerea neutropeniei ciclice.20 Episoadele apar la fiecare 21 de zile și durează între trei și cinci zile. Pacienții prezintă ulcere orale și colonice dureroase, faringită, febră recurentă și dureri abdominale. Dermatologii și stomatologii deopotrivă ar trebui să fie alertați cu privire la posibilitatea neutropeniei ciclice la un pacient pediatric care prezintă ulcere orale recurente sau parodontită.21

Sindromul hiperimunoglobulinei D (HIDS) este o tulburare autozomal recesivă care se prezintă în primul an de viață cu episoade febrile care durează între patru și șapte zile, limfadenopatie palpabilă, splenomegalie și leziuni mucocutanate. Ulcerele aftoase apar în număr mare în 49% din cazurile de HIDS, cu o asemenea proeminență încât cazurile au fost diagnosticate greșit ca fiind boala Behcet înainte de a se ajunge la un diagnostic de HIDS.22,23

Infecție. Deși este dificil de implicat din cauza colonizării normale a mucoasei bucale, s-a considerat că mai multe bacterii, virusuri și ciuperci joacă un rol fie în precipitarea, fie în perpetuarea stomatitei aftoase recurente.

Helicobacter pylori (H. pylori) este o bacterie gram-negativă cunoscută mai ales pentru colonizarea mucoasei gastrice și pentru că joacă un rol important în formarea ulcerului peptic. Cu toate acestea, rolul H. pylori în SRA este mai controversat. Cândva s-a considerat că este un precipitant al SRA atunci când bacteria H. pylori a fost izolată din ulcerele active, iar eradicarea infecției a dus la rezolvarea ulcerelor orale. Literatura de specialitate mai recentă sugerează că H. pylori este mai degrabă o infecție pasageră și nu un declanșator real al SRA.24 Există puține dovezi care să sugereze că există un declanșator bacterian al SRA, deși încărcătura bacteriană mare din flora orală normală poate afecta sau întârzia vindecarea ulcerelor active.

În populația pediatrică, enantemele orale sunt frecvente în asociere cu o infecție virală sistemică. Herpangina și boala mâinilor, picioarelor și gurii se prezintă ambele cu vezicule orale și sunt cauzate de tulpini de enterovirusuri non-polio, inclusiv echovirus și coxsackievirus. Herpangina se manifestă, de obicei, sub forma mai multor vezicule mici pe stâlpii falși anteriori, pe amigdale, pe palatul moale sau pe uvulă. Veziculele din boala mâinii și febrei aftoase afectează mucoasa bucală, limba, palatul moale și gingia. Leziunile de pe mâini și picioare sunt papule roșii care evoluează în vezicule înconjurate de un halou roșu. Ambele sindroame virale sunt asociate cu stare de rău, febră și afecțiuni ale tractului respirator superior gestionate doar prin îngrijiri de susținere.25,26

Atât la populația pediatrică, cât și la cea adultă, RAS herpetiformă este frecvent diagnosticată greșit ca gingivostomatită herpetică, astfel încât este rezonabil să se efectueze un frotiu Tzanck, o cultură virală sau o reacție în lanț a polimerazei (PCR) virale sau o biopsie cutanată a leziunilor pentru a exclude infecția cu herpes simplex. Prezența stării de rău, a febrei, a cefaleei, a anorexiei și a iritabilității poate sugera un diagnostic clinic de gingivostomatită herpetică, deoarece, de obicei, nu există simptome prodromale asociate cu SRA herpetiformă.

Factori de mediu. Timp de câțiva ani, s-a crezut că sulfatul de laur de sodiu (SLS), un detergent sintetic utilizat în danturi, cosmetice și produse de îngrijire personală, este un factor precipitant al focarelor de SRA. S-a emis ipoteza că SLS denaturează stratul de mucină bucală, expunând astfel epiteliul subiacent.27 Un studiu clinic controlat randomizat mai recent a comparat frecvența focarelor de SRA la pacienții afectați față de pacienții de control care au folosit formulări cu diferite cantități de SLS. În acest studiu s-a concluzionat că produsele fără SLS au afectat pozitiv procesul de vindecare a ulcerului, dar nu au redus numărul de afte sau numărul de episoade la subiecți.28

Un studiu recent a explorat relația dintre stresul psihologic, RAS și lichenul plan oral. S-a concluzionat că există o corelație ridicată între nivelurile de anxietate, depresie și stres psihologic cu simptomele atât ale SRA, cât și ale lichenului plan oral.29 Un studiu separat realizat prin smartphone în 2014 a constatat că SRA nu a fost asociat cu severitatea generală a depresiei, măsurată prin caracteristici precum tristețea, insomnia, tulburări de concentrare, autoînvinovățire, gânduri de moarte sau anhedonie. În acest studiu, RAS a fost, totuși, asociat cu creșterea somnului, scăderea apetitului, energie scăzută și senzația de lene.30

În mod interesant, mai multe studii au raportat un efect protector al fumatului asupra stomatitei aftoase.31,32 Un studiu transversal recent a recunoscut un efect protector al nicotinei asupra RAS într-un mod dependent de doză. S-a concluzionat că fumatul este protector doar cu niveluri de consum suficient de ridicate pentru a rezulta concentrații foarte mari de nicotină care formează un strat protector de cheratină peste mucoasa bucală. Nu s-a constatat nicio corelație între durata fumatului și severitatea leziunilor SRA. De remarcat că, de asemenea, nu a existat nicio modificare a ulcerelor deja existente odată cu fumatul.32

.