Tabloul I
| Test | Interpretare în CAD |
|---|---|
| Analiză completă a sângelui cu frotiuri periferice | |
| Bilirubina indirectă | Creștere |
| LDH (lactat dehidrogenază) | Creștere |
| DAT (direct anti-globulin test) pentru anti-C3d (anticorp împotriva proteinei C3d a complementului) | Prezent |
| Haptoglobina | Diminuată |
| Titri de aglutinină rece | Prezent |
| C3, C4, CH50 |
Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în stabilirea sau excluderea diagnosticului de boală cu aglutinină rece?
La pacienții care se prezintă cu acuze respiratorii trebuie efectuată o radiografie toracică, deoarece boala aglutininei reci poate fi secundară unei pneumonii cu micoplasmă. De asemenea, trebuie efectuată o ecografie abdominală pentru a evalua dacă există hepatosplenomegalie.
Dacă decideți că pacientul are boala aglutininei reci, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?
Recomandarea inițială de tratament este de a evita expunerea la frig. Dacă CAD este secundară unei infecții sau unei tulburări limfoproliferative, tratați cauza de bază. În cazurile cu anemie severă, poate fi necesar un suport transfuzional (a se vedea mai sus „constatările băncii de sânge”).
Terapii mai definitive?
Există un răspuns redus la steroizi în CAD și niciun răspuns la splenectomie. Tratamentul depinde de faptul dacă pacientul are o formă postinfecțioasă a bolii care poate fi autolimitată sau dacă are o CAD adevărată.
Recent, au fost observate rezultate încurajatoare cu utilizarea rituximabului, fie ca monoterapie, fie în asociere cu alți agenți, cum ar fi fludarabina.
Ratele totale de răspuns, definite ca fiind atingerea cel puțin a independenței transfuzionale, pentru monoterapie și terapie combinată sunt de 54% și, respectiv, 76%.
Afereza poate fi, de asemenea, ocazional utilă, deoarece IgM este o proteină predominant intravasculară.
Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?
Tratamentul infecțiilor subiacente este important, nu doar în managementul bolii postinfecțioase cu aglutinină rece, ci și în CAD.
Există o creștere cunoscută a hemolizei la 75% dintre pacienții cu CAD în timpul unui episod infecțios, probabil din cauza unei creșteri a nivelurilor complementului în timpul reacției de fază acută. Evitarea frigului ca măsură preventivă ar trebui încurajată pentru toți pacienții, dar nu și-a dovedit eficacitatea.
Ce ar trebui să le spuneți pacientului și familiei despre prognostic?
Prognosticul general al CAD idiopatice este bun, cu o supraviețuire mediană de 12,5 ani de la debutul bolii clinice. Răspunsurile la tratament s-au îmbunătățit recent, secundar utilizării rituximabului. Monoterapia cu rituximab a prezentat o durată medie de răspuns de 11 luni. Terapia combinată cu rituximab/fludarabină are o durată medie a răspunsului de peste 66 de luni, deși cu toxicități hematologice semnificative.
Pacienții cu CAD din cauza unei tulburări limfoproliferative indolente subiacente au o șansă rară, dar posibilă, de a evolua spre limfom difuz cu celule B mari (de ordinul a 3 până la 4% la nivel global).
Scenarii „Ce se întâmplă dacă”.
Ce se întâmplă dacă nu se detectează IgM?
IgG și IgA (imunoglobulina A și G ) sunt rareori asociate cu boala cu aglutinină rece, dar au fost documentate ocazii. Alte cazuri au raportat lipsa detectării IgM (imunoglobulina M) prin electroforeza proteinelor, dar au găsit-o prin imunofixare. Alternativ poate fi verificat raportul kappa:lambda, deoarece peste 90% din cazurile de CAD au prezentat un raport kappa:lambda mai mare de 1:3,5.
Un pacient cu CAD dezvoltă brusc o agravare a anemiei hemolitice în contextul unei pneumonii. Ce trebuie făcut mai întâi?
Tratamentul infecției cu antibiotice, dacă este necesar, trebuie inițiat imediat. Tratamentul ulterior al anemiei cu transfuzii poate fi urmărit în funcție de gradul de anemie. Cu toate acestea, nu ar exista un rol imediat pentru rituximab, deoarece aceasta reprezintă o exacerbare a CAD în contextul infecției.
Pathophysiology
Anticorpul IgM (Ab) este produs fie prin intermediul unui răspuns policlonal la infecție, fie ca anticorp monoclonal asociat cu o tulburare limfoproliferativă subiacentă. Anticorpul IgM este îndreptat împotriva antigenelor de carbohidrați ramificați sau neramificați de pe suprafața globulelor roșii. În cazurile de CAD, Ab IgM provine cel mai frecvent din lanțurile ușoare kappa, este specific pentru anti-I și este codificat de segmentul VH 4-34 al genei rearanjate a lanțului greu.
Datorită dimensiunii sale, IgM se poate lega de mai multe situsuri antigenice (Ag) de pe eritrocite, provocând astfel aglutinare. Legarea IgM are loc în porțiunile periferice ale corpului, unde temperatura este mai scăzută. Complexul Ab-Ag duce apoi la legarea C3b la suprafața globulelor roșii. Pe măsură ce eritrocitele revin în circulația centrală, temperatura crește și IgM Ab se detașează. C3b, însă, rămâne legat și duce la distrugerea globulelor roșii (RBC) de către sistemul reticuloendotelial, în special în ficat. Eritrocitele care nu sunt distruse văd C3b-ul lor scindat în continuare în C3c și C3d. Această formare de C3d este cea care este detectată prin testul direct de anticorpi.
Activitatea aglutininei reci este determinată de amplitudinea termică, care este intervalul de temperatură la care are loc aglutinarea. Pragul superior al acestei temperaturi este cea mai critică informație pentru patogenitate.
Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să pun diagnosticul de boală cu aglutinină la rece?
Acrocianoza la expunerea la frig este un simptom clar asociat, în timp ce scurtarea respirației și febra pot fi simptome în cazurile de boală cu aglutinină la rece postinfecțioasă. Semnele și simptomele de anemie sau hemoliză, cum ar fi scurtarea respirației, icterul și urina de culoare închisă pot fi, de asemenea, prezente.
Ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?
Ar trebui efectuată o biopsie de măduvă osoasă pentru a exclude o tulburare limfoproliferativă subiacentă.
În plus, trebuie verificate următoarele elemente pentru a evalua dacă există un limfom indolent subiacent:
-
Electroforeza proteinelor din ser
-
Imunofixarea serului pentru diferențierea monoclonală versus policlonală
-
Raportul Kappa:lambda
Ce dovezi există?
Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. „Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematologie. vol. 12. 2007. pp. 361-370.
Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. „High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease”. Sânge. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.
Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. „Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients”. Sânge. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.
Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. „Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.
Crisp, D, Pruzanski, W. „B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.
Gertz, M. „Managementul sindromului hemolitic la rece”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.
Judd, WJ. „How I Manage Cold Agglutinins”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.