Datasets
În acest studiu am folosit o abordare meta-analitică a studiilor RMN funcționale descrise de Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Am descărcat baza de date Neurosynth care conținea 3107 hărți funcționale fără prag inversat și detaliile a 11.406 surse de literatură la data de 25 septembrie 2017.
Datele privind conectomul structural au fost derivate din setul de date de imagistică ponderată prin difuzie a 163 de participanți achiziționate la 7 Tesla de către Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (Consorțiul WU-Minn; Investigatori principali: David Van Essen și Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Acest proiect a fost finanțat de către cele 16 institute și centre NIH care susțin NIH Blueprint for Neuroscience Research și de către McDonnell Center for Systems Neuroscience de la Universitatea Washington.
Prelucrarea datelor Neurosynth
Doi cercetători (V.R.K. și M.T.S.) au acționat ca judecători, selectând termenii care, în opinia lor, erau legați de procese cognitive specifice. Procedura de selecție a constat în două etape. În prima etapă, judecătorii au făcut selecția în mod independent. Au fost excluși în mod sistematic termenii anatomici cerebrali (de exemplu, „rețea de saliență”), psihiatrici (de exemplu, „schizofrenie”) și patologici (de exemplu, „alzheimer”). Cei doi judecători au căzut de acord asupra a 422 de termeni ca fiind legați de procesele cognitive, precum și asupra a 2309 termeni fără legătură care trebuiau să fie eliminați (88% reproductibilitate). Pentru restul termenilor, judecătorii au luat decizia împreună. În final, 590 de termeni cognitivi au fost selectați pentru studiu.
În analiza de față, am corectat diferențele anatomice dintre emisfera stângă și cea dreaptă pentru a ne concentra asupra asimetriilor funcționale. Având în vedere că hărțile funcționale Neurosynth sunt furnizate în spațiul standard de șablon MNI de 2 mm, care nu este simetric, am coregimentat neliniar șablonul MNI cu un șablon simetric MNI, disponibil la http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, utilizând pipeline-ul Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuit împreună cu Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63. Șablonul simetric a fost redus la o dimensiune a voxelului de 2 mm pentru a se potrivi cu dimensiunile voxelului din șablonul standard. Transformarea estimată între spațiile MNI nesimetrice și simetrice a fost apoi aplicată tuturor hărților funcționale.
Au fost efectuate următoarele etape pentru a obține indicii de lateralizare pentru fiecare hartă funcțională în urma co-înregistrării lor cu șablonul simetric. În primul rând, am împărțit hărțile funcționale în părțile emisferei stângi și drepte și am netezit hărțile rezultate cu ajutorul unui filtru Gaussian FWHM de 6 mm. Apoi, am răsturnat hărțile emisferei stângi și le-am sustras din hărțile emisferei drepte nedistorsionate pentru a obține hărțile indicilor de lateralitate (LI) (a se vedea24 pentru o abordare similară). Valorile pozitive și negative în aceste hărți ar însemna o evidență meta-analitică mai mare pentru lateralizarea dreaptă și, respectiv, stângă a funcției asociate cu un termen.
Preprocesarea datelor structurale ale conectomului
Parametrii de scanare au fost descriși anterior în Vu et al.62. Pe scurt, fiecare imagistică ponderată prin difuzie a constat dintr-un total de 132 de felii aproape axiale achiziționate cu un factor de accelerare de 3 (ref. 64), rezoluție izotropă (1,05 mm3) și acoperire a întregului cap cu un TE de 71,2 ms și cu un TR de 7000 ms. La fiecare locație de felie, au fost achiziționate imagini ponderate în funcție de difuzie cu 65 de gradienți distribuiți uniform în mai multe cochilii de spațiu Q65 și 6 imagini fără gradient de difuzie aplicat. Această achiziție a fost repetată de patru ori cu o valoare b de 1000 și 2000 s mm-2 în perechi cu direcții de codificare a fazei de la stânga la dreapta și de la dreapta la stânga. Conducta implicită de preprocesare HCP (v3.19.0) a fost aplicată datelor66,67. Pe scurt, câmpul de non-rezonanță indus de susceptibilitate a fost estimat din perechi de imagini cu gradient de difuzie aplicat cu distorsiuni care merg în direcții opuse68 și corectat pentru întregul set de date ponderate prin difuzie utilizând TOPUP69. Ulterior, mișcarea și distorsiunea geometrică au fost corectate cu ajutorul instrumentului EDDY, așa cum a fost implementat în FSL.
ExploreDTI toolbox for Matlab (http://www.exploredti.com70,71) a fost utilizat pentru a extrage estimări ale fracției de apă axonală28. Apoi, am eliminat volumele cu o valoare b de 1000 s mm-2 și tractografia deterministă a creierului întreg a fost ulterior realizată în spațiul DWI nativ utilizând software-ul StarTrack (https://www.mr-startrack.com). S-a aplicat un algoritm Richardson-Lucy amortizat pentru deconvoluțiile sferice72. A fost adoptat un răspuns fix al fibrelor corespunzător unui factor de formă de α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1, cuplat cu parametrul de amortizare geometrică de 8. Au fost rulate două sute de iterații ale algoritmului. Pragul absolut a fost definit ca fiind de trei ori mai mare decât distribuția sferică a orientării fibrelor (FOD) a unui voxel izotropic de materie cenușie, iar pragul relativ a fost de 8% din amplitudinea maximă a FOD73. Un algoritm Euler modificat74 a fost utilizat pentru a realiza tractografia streamline a întregului creier, cu un prag unghiular de 35°, o dimensiune a pasului de 0,5 mm și o lungime minimă a streamlinei de 15 mm.
Am coregizat datele privind conectomul structural în spațiul standard MNI de 2 mm folosind următorii pași: mai întâi, tractografia streamline a întregului creier a fost convertită în volume de densitate a streamlinei în care intensitățile corespund numărului de streamline care traversează fiecare voxel. În al doilea rând, a fost generat un șablon specific studiului de volume de densitate a liniilor aerodinamice cu ajutorul pipeline-ului Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuit cu ANTs. Aceasta a furnizat un șablon mediu al volumelor de densitate a liniilor de flux pentru toți subiecții. Șablonul a fost apoi co-înregistrat cu un șablon standard MNI152 de 2 mm folosind instrumentul flirt implementat în FSL. Această etapă a produs un șablon de densitate streamline în spațiul MNI152. În al treilea rând, volumele individuale de densitate streamline au fost înregistrate la șablonul de densitate streamline în șablonul spațiului MNI152 și aceeași transformare a fost aplicată tractografiei streamline individuale a întregului creier folosind instrumentul trackmath distribuit cu pachetul software Tract Querier75, precum și la hărțile de fracție de apă axonală, folosind ANTs GreedySyn. Această etapă a produs o tractografie streamline a întregului creier și hărți de fracție de apă axonală în spațiul standard MNI152.
Determinarea regiunilor lateralizate funcțional
În aceste analize, finalizate în două etape, ne-am gândit să identificăm regiunile cu o lateralizare funcțională semnificativă. A se vedea figura suplimentară 5. În prima etapă, am abordat redundanța, păstrând în același timp bogăția datelor Neurosynth. De exemplu, mulți termeni selectați au fost legați ca forme de singular și plural ale aceluiași cuvânt (de exemplu, „formă vizuală” și „forme vizuale”) și, prin urmare, este probabil ca hărțile lor să fie foarte asemănătoare. În acest scop, am redus dimensionalitatea datelor utilizând o analiză a componentelor principale (PC) cu rotație varimax orientată pe date, implementată în SPSS (SPSS, Chicago, IL) cu hărțile LI ca intrări76,77,78. În urma unei analize standard a componentelor principale, care implică o eigendecompoziție a matricei de covarianță, 171 de componente ortogonale extrase cu valori proprii mai mari decât media mare au fost supuse procedurii de rotire varimax utilizând criteriul de normalizare Kaiser79, cu un maxim de 1000 de iterații pentru convergență. Aceasta a reprezentat 72,6 % din varianța din date. Distribuția încărcărilor de-a lungul componentelor principale rotite varimax este de obicei înclinată și doar câțiva itemi primesc încărcări mari. Ulterior, în scopul discutării rezultatelor, componentele au fost etichetate în funcție de termenul (termenii) cu cele mai mari încărcări (Tabelul suplimentar 3).
În a doua etapă, a fost utilizată modelarea liniară generală pentru a identifica voxele cu o lateralizare semnificativă asociată cu o anumită componentă. În această analiză, componentele principale au fost utilizate ca un set de predictori pentru a ajusta hărțile LI și a obține hărți beta, adică hărți spațiale ale componentelor. Testul de permutare a fost efectuat pentru a identifica regiunile semnificativ lateralizate. Având în vedere că rotația varimax poate impune unele corelații între coloanele matricei componentelor principale, am efectuat permutări pe rândurile matricei ne-rotate, aplicând ulterior rotația componentelor și calculând o hartă aleatorie pe fiecare permutare în același mod în care s-a procedat pentru componentele principale reale. Această procedură ne-a permis să imităm structura corelațională a datelor nepermutate și să oferim un test de semnificație mai robust. Pentru a ține cont de comparațiile multiple, a fost utilizată abordarea statistică maximă, prin care valorile hărților spațiale pentru componentele principale reale au fost comparate cu valoarea maximă (fie pozitivă, fie negativă) pe o hartă aleatorie întreagă pe fiecare permutare. Au fost efectuate cinci mii de permutări. Voxele au fost considerate ca prezentând o lateralizare semnificativă dacă au îndeplinit simultan două criterii: (1) valorile lor pe harta spațială au fost, în 97,5 % din cazuri, mai mari sau mai mici decât, respectiv, valorile maxime pozitive și negative maxime ale valorilor obținute prin permutări (adică, p < 0,05, cu două cozi și corectate FWE); (2) au format un grup de cel puțin 20 de voxeli. Cel de-al doilea criteriu a fost utilizat pentru a exclude efectele mici și posibil false observate într-un număr mic de voxeli.
Încorporarea multivariată a hărților de lateralizare
Pentru a caracteriza o structură cu dimensiuni reduse a lateralizării funcționale a creierului, a fost realizată o încorporare spectrală a hărților LI folosind eigendecompoziția Laplacianului normalizat grafic al matricei de similaritate80. Metoda a urmărit să descopere caracteristici geometrice în similitudinile dintre hărțile de lateralizare prin convertirea acestor similitudini în distanțe între hărțile de lateralizare în spațiul încorporat (cu cât similitudinea dintre profilurile de lateralizare este mai mare, cu atât distanța este mai mică). Aici ne-am concentrat doar asupra varianțelor care au fost reprezentate de cele 171 de componente analizate în prezentul studiu. În acest scop, hărțile LI au fost „de-noizate”, în sensul că au fost reconstruite ca produs matricial al celor 171 de componente și al hărților spațiale ale acestora. Fiecare element al matricei de similaritate a fost calculat ca un produs de puncte luat pentru o pereche de hărți LI „denoised” pe toți voxele (adică, un element al matricei de similaritate a fost o sumă de produse de valori voxelare pentru o pereche de hărți). Valorile negative au fost reduse la zero pentru a permite estimabilitatea. Dimensiunile de înglobare au fost ordonate în funcție de valorile proprii, de la mic la mare. Prima dimensiune neinformativă asociată cu o valoare proprie zero a fost eliminată. În cadrul analizei am căutat să determinăm dacă există o structură într-o reprezentare cu dimensiuni reduse a datelor, în special triangularitatea structurală a datelor și, în caz afirmativ, în câte dimensiuni se păstrează această structură (pentru graficul valorilor proprii – a se vedea figura suplimentară 6). Structura triunghiulară a fost cuantificată sub forma unui raport t, adică un raport între aria corpului convex care cuprinde toate punctele din spațiul înglobat și un triunghi cuprinzător cu o arie minimă27. Aceste valori au fost comparate cu ratele t ale hărților LI aleatorii. Aceste hărți aleatoare au fost obținute prin generarea a 2000 de seturi de 590 de hărți aleatoare prin permutarea ordinii voxelurilor. Pentru fiecare set, hărțile LI aleatorii au fost calculate pentru fiecare pereche și apoi au fost supuse analizei varimax cu numărul de componente principale = 171. Procedura de încorporare a fost identică cu procedura aplicată hărților LI nealeatorii. Amploarea dimensională a organizării triunghiulare a fost evaluată prin testarea dacă raportul t pentru hărțile LI nealeatorii a fost mai mare decât raportul t al hărților LI aleatorii în fiecare subspațiu bidimensional de încorporare (p < 0,05, corectat de Bonferroni). Eticheta pentru axe a fost definită ad-hoc în funcție de unul sau câțiva termeni situați la vârfurile triunghiului. Hărțile de arhetipuri au fost aproximate utilizând o abordare de regresie multiplă. În primul rând, am regresat valorile din fiecare voxel din hărțile LI „denaturate” pe coordonatele hărților corespunzătoare în primele 171 de dimensiuni ale spațiului încorporat (adică, corespunzând numărului de componente utilizate pentru „denaturare”). Acest lucru a furnizat o contribuție estimată a fiecărei dimensiuni încorporate la indicele de lateralizare. Am obținut apoi hărțile arhetipurilor prin evaluarea coeficienților de regresie pentru dimensiunile în care a fost observată structura triunghiulară la locațiile estimate ale arhetipurilor (adică la vârfurile „simplexului” – triunghiul multidimensional).
Determinarea regiunilor nelateralizate
În următoarele analize am contrastat profilurile de conectivitate ale regiunilor lateralizate cu regiunile care nu prezintă o lateralizare semnificativă, dar care prezintă totuși o implicare semnificativă cel puțin într-o funcție. Acestea din urmă au fost identificate prin repetarea analizelor prezentate în secțiunea „Determinarea regiunilor lateralizate din punct de vedere funcțional” cu hărțile funcționale originale Neurosynth ca intrări. A se vedea figura suplimentară 7. Aceasta a redat 69 de componente, reprezentând 70,6% din varianță. Pentru o mai bună comparabilitate, analiza a fost executată în spațiul simetric și pentru emisfera stângă și cea dreaptă separat. Voxele au fost considerate ca neavând o lateralizare semnificativă dacă au îndeplinit următoarele criterii: (1) au trecut pragul de semnificație pentru cel puțin o componentă și o emisferă; (2) nu s-au suprapus cu voxeli lateralizați; și (3) au fost omologi ai voxelilor care îndeplinesc criteriile (1) și (2) în emisfera opusă. Pentru a denumi voxele fără lateralizare semnificativă în restul textului a fost utilizat un termen prescurtat „regiuni nelateralizate”. Acest termen oferă un contrast conservator pentru regiunile lateralizate, deoarece, în virtutea abordării statistice frequentiste, regiunile nelateralizate ar include și voxeli care demonstrează o lateralizare considerabilă, dar care nu îndeplinesc criteriile statistice de semnificație utilizate în studiu. Numărul de voxeli nelateralizați a fost de 3,6 ori mai mare decât numărul de voxeli lateralizați.
Măsuri ale intensității conectivității pentru relațiile structură-funcție
Pentru relațiile structură-funcție au fost utilizate următoarele etape. În primul rând, am combinat hărțile spațiale ale voxelelor semnificativ lateralizate, indiferent de polaritatea stângă și dreaptă a lateralizării. În al doilea rând, am transformat harta combinată înapoi în spațiul MNI obișnuit pentru o analiză comună cu informațiile de difuzie, utilizând o inversă a deformărilor șablonului nesimetric MNI în șablon simetric MNI estimate mai sus. În cele din urmă, am proiectat harta combinată pe limita materiei albe a șablonului MNI nesimetric în fiecare emisferă și, ulterior, am selectat tractografia de la acești voxeli la corpul calos. Aceleași proceduri au fost aplicate la hărțile regiunilor nelateralizate.
Au fost analizate două măsuri pentru forța conectivității structurale interhemisferice. Prima măsură, microstructurală, s-a referit la fracția de apă axonală, în medie la toți participanții din eșantionul HCP, în voxeli de corp calos care au fost loviți de liniile de curent din regiunile lateralizate (sau nelateralizate) selectate. Cea de-a doua măsură, macrostructurală, a conectivității, a fost definită în termeni de reproductibilitate a conexiunii30 între voxele creierului și corpul calos, și anume, ca proporție de participanți la care există o conexiune între voxele creierului și corpul calos în raport cu dimensiunea totală a eșantionului HCP. Ne vom referi la această măsură ca „probabilitate de conexiune” pentru scurt timp.
Compararea conectivității între regiunile lateralizate și nelateralizate
Compararea conectivității între regiunile lateralizate și nelateralizate a fost realizată prin eșantionarea unor subseturi de voxeli (fără înlocuire) din grupurile de voxeli corticali lateralizați și nelateralizați. Un eșantion din fiecare grup a fost egal cu 5 % din numărul total de voxeli din acel grup (adică, asigurându-se că frecvența spațială în interiorul grupului de eșantioane extrase a fost egală între grupuri). Pentru fiecare subansamblu am calculat o valoare medie pentru probabilitatea de conectare și o medie ponderată pentru fracția de apă axonală calosală, unde o pondere pentru un voxel a fost dată ca o replicabilitate a conexiunii între acest voxel și orice voxel dintr-un subansamblu eșantionat. O valoare negativă ar indica o conectivitate mai slabă a voxelelor lateralizate. Distribuțiile diferenței dintre măsurile de conectivitate dintre regiunile corticale lateralizate și cele nelateralizate au fost obținute prin repetarea procedurii de 1000 de ori și pentru fiecare emisferă în parte.
Analiza dominanței emisferice
Durata dominanței funcționale emisferice a fost evaluată în radiani ca arctangentă a raportului dintre intensitățile de activare în două emisfere. Pi/4 a fost scăzută din această valoare pentru a se asigura că magnitudinea absolută a acestei valori crește dacă activarea sarcinii este unilaterală și scade dacă ambele emisfere demonstrează niveluri comparabile de activitate a sarcinii. Având în vedere că este posibilă o suprapunere spațială parțială între regiunile lateralizate asociate cu diferite componente, în analize am ales valorile de dominanță asociate cu componentele care au redat cel mai mare z-score într-un anumit voxel. Pentru a obține o estimare robustă pentru relația dintre dominanța emisferică și intensitatea conectivității interhemisferice, voxele au fost clasificate în funcție de probabilitățile de conectare, astfel încât cea mai mică lățime a binului să aibă dimensiunea egală cu 1/163 și să crească odată cu probabilitatea de conectare (dată de funcția logspace din Matlab). Această procedură a fost utilizată pentru a compensa parțial faptul că doar un număr foarte limitat de voxeli au avut o probabilitate mare de conectare la corpul calos, în timp ce majoritatea au fost caracterizați de valori mici. Am estimat, de asemenea, activitatea medie a voxelului între emisfera stângă și cea dreaptă (adică (activitatea emisferei stângi + emisfera dreaptă)/2) și am folosit-o ca o covariantă neinteresantă în analizele care au analizat relația dintre dominanța emisferică și alte măsuri.
.