Die angeborenen Störungen der Glykosylierung (CDG) umfassen eine breite Palette von Störungen und Symptomen. Ihr Schweregrad und ihre Prognose sind je nach Art der CDG sehr unterschiedlich. Die spezifischen Symptome und ihr Schweregrad können sogar zwischen Personen mit demselben Subtyp und sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie variieren. Darüber hinaus wurden die meisten Subtypen der CDG nur bei einer Handvoll Personen festgestellt, was es den Ärzten erschwert, sich ein genaues Bild von den damit verbundenen Symptomen und der Prognose zu machen. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Betroffenen nicht immer alle im Folgenden beschriebenen Symptome aufweisen. Betroffene sollten mit ihrem Arzt und ihrem medizinischen Team über ihren speziellen Fall, die damit verbundenen Symptome und die Gesamtprognose sprechen.
Aufgrund der begrenzten Anzahl von Personen und des allgemeinen Mangels an Wissen über viele der Subtypen von CDG bietet NORD nur sehr kurze Beschreibungen der meisten dieser Störungen. Für die meisten CDG gibt es kein spezifisches klinisches Bild. Wenn diese Störungen besser bekannt werden und mehr Betroffene identifiziert werden, sollten die Forscher in der Lage sein, ein besseres klinisches Verständnis der CDG zu erlangen. NORD verfügt über Einzelberichte zu mehreren der besser bekannten Störungen, die in den einzelnen Beschreibungen unten aufgeführt sind. In solchen Fällen verwenden Sie einfach den Namen der spezifischen Erkrankung als Suchbegriff in der Datenbank für seltene Krankheiten.
Trotz der großen Vielfalt an Erscheinungsformen haben viele Subtypen der CDG eine signifikante neurologische Komponente, die das zentrale Nervensystem betrifft. Zu den häufigen neurologischen Symptomen gehören ein verminderter Muskeltonus (Hypotonie), Krampfanfälle, Defizite bei der Erreichung von Entwicklungsmeilensteinen (Entwicklungsbehinderung), unterschiedliche Grade kognitiver Beeinträchtigungen und eine Unterentwicklung des Kleinhirns (Kleinhirnhypoplasie), die zu Gleichgewichts- und Koordinationsproblemen führen kann. Weitere häufige Symptome sind eine abnorme Fettverteilung, Störungen der Blutgerinnung, die zu abnormen Blutungen oder Gerinnungsstörungen führen können (Gerinnungsstörungen), gastrointestinale Symptome wie Erbrechen und Durchfall, Augenanomalien wie Schielen (Strabismus) und Netzhautdegeneration sowie abnorme oder ausgeprägte Gesichtszüge (Gesichtsdysmorphismus). Auch Fütterungsprobleme, die zu Gedeihstörungen führen, sind häufig. Gedeihstörung ist definiert als das Versäumnis, so zu wachsen und an Gewicht zuzunehmen, wie es aufgrund des Alters und des Geschlechts zu erwarten wäre.
Zusätzliche Symptome sind Leberanomalien, Herzanomalien wie eine Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie), schlaganfallähnliche Episoden und ein übermäßiger Verlust von Proteinen aus dem Magen-Darm-Trakt (Proteinverlust-Enteropathie), der zu Schwellungen aufgrund von Flüssigkeitsansammlungen (Ödemen) führen kann. Es wurde auch über Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge oder im Herzen (Pleura- oder Herzbeutelergüsse) berichtet.
Die CDG, die die Störungen der Proteinglykosylierung umfassen, werden in zwei Gruppen unterteilt, die als Störungen der N-Glykosylierung und der O-Glykosylierung bekannt sind.
Störungen der N-Glykosylierung von Proteinen
Die meisten Subtypen der CDG werden als Störungen der N-Glykosylierung klassifiziert, bei denen Kohlenhydrate, so genannte N-gebundene Oligosaccharide, beteiligt sind. Diese Oligosaccharide werden in einer bestimmten Reihenfolge gebildet, um spezifische Zuckerbäume zu schaffen, die dann an Proteine in verschiedenen Zellen angehängt werden. Störungen der N-Glykosylierung sind auf einen Enzymmangel oder eine andere Fehlfunktion irgendwo auf dem N-Glykosylierungsweg zurückzuführen.
Solange der Defekt nicht identifiziert ist, werden Störungen der N-Glykosylierung in Defekte des Oligosaccharidaufbaus und -transfers (CDG-Ix) und Defekte des Oligosaccharidabbaus und der Verarbeitung, die nach der Bindung an Proteine auftreten (CDG-IIx), unterteilt. Sobald der Defekt bei einem einzelnen Patienten geklärt ist, wird gemäß der aktuellen Nomenklatur ein CDG-Name vergeben.
Zu den Störungen der N-Glykosylierung gehören:
PMM2-CDG – Diese Störung ist der häufigste Typ von CDG. Mehr als 700 Personen sind identifiziert worden. Die Erkrankung lässt sich in drei Stadien unterteilen: das infantile Multisystem, das spätinfantile und kindliche Stadium der Ataxie und geistigen Behinderung sowie ein stabiles Stadium im Erwachsenenalter. PMM2-CDG kann mit einer Vielzahl von Symptomen und unterschiedlichem Schweregrad einhergehen. Diese Störung war früher als CDG-Ia bekannt. NORD hat einen eigenen Bericht über PMM2-CDG.
MPI-CDG – Diese Form von CDG unterscheidet sich von anderen Formen, da neurologische Symptome in der Regel fehlen. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch extrem niedrige Blutzuckerwerte (Hypoglykämie), Vernarbung (Fibrose) der Leber, Gedeihstörung und zyklisches Erbrechen. Bei einigen Personen können wiederkehrende Blutgerinnsel (Thrombosen), gastrointestinale Blutungen und eine Proteinverlust-Enteropathie auftreten. Weitere Symptome können Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie) sein. Die spezifischen Symptome sind selbst bei Mitgliedern derselben Familie sehr unterschiedlich. Bei etwa 25 Personen wurde MPI-CDG diagnostiziert. Diese Erkrankung war früher unter der Bezeichnung CDG-Ib bekannt. Es ist die einzige CDG, für die es eine wirksame Behandlung gibt (orale Mannose). Ohne diese Behandlung sterben die Betroffenen in der Regel an Leberversagen.
ALG6-CDG – Betroffene Säuglinge können leichte bis mittelschwere neurologische Störungen aufweisen. Zu den spezifischen Symptomen gehören Defizite bei der Erreichung von Entwicklungsmeilensteinen, Hypotonie, Krampfanfälle und die Unfähigkeit, willkürliche Bewegungen zu kontrollieren (Ataxie). Bei einigen Personen kann es zu Schielen und einer Degeneration der Netzhaut kommen. Mindestens ein gemeldeter Fall wurde mit einer dilatativen Kardiomyopathie in Verbindung gebracht. Bei etwa 54 Personen wurde ALG6-CDG diagnostiziert. Diese Störung war früher unter der Bezeichnung CDG-Ic bekannt.
ALG3-CDG – Die Betroffenen entwickeln Verzögerungen beim Erreichen von Meilensteinen, die die Koordination von muskulärer und geistiger Aktivität erfordern (psychomotorische Retardierung), einen Defekt des farbigen Teils des Auges (Iris-Kolobom) und eine Degeneration des Sehnervs und bestimmter Strukturen des Gehirns. Hypotonie und Krampfanfälle können ebenfalls auftreten. Einige Säuglinge entwickeln postnatal eine Mikrozephalie, ein Zustand, der durch einen Kopfumfang gekennzeichnet ist, der kleiner ist, als aufgrund von Alter und Geschlecht zu erwarten wäre. Es wurde auch über Anomalien der Hände und Füße berichtet. Ungefähr 11 Personen sind mit ALG3-CDG gemeldet worden. Diese Erkrankung war früher als CDG-Id bekannt.
ALG12-CDG – Personen mit dieser Form von CDG haben Hypotonie, dysmorphe Gesichtszüge, häufige Infektionen der oberen Atemwege, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme und fortschreitende Mikrozephalie entwickelt. Bei den betroffenen Personen (8 Berichte) traten außerdem mäßige bis schwere psychomotorische Behinderungen und eine beeinträchtigte Immunität auf. Diese Erkrankung war früher als CDG-Ig bekannt.
ALG8-CDG – Personen (10) mit dieser Form von CDG haben unterschiedliche Symptome entwickelt. Einige entwickelten eine schwere Form mit Multiorganversagen. Bei anderen waren das zentrale Nervensystem und die Nieren stark betroffen. Eine Person hatte mildere Symptome, darunter Hepatomegalie, Proteinverlust-Enteropathie und Nierenerkrankung. Diese Erkrankung war früher unter der Bezeichnung CDG-Ih bekannt.
ALG1-CDG – Einzelpersonen (etwa 19 berichtet) mit dieser Form von CDG haben Epilepsie, Hypotonie und schwere psychomotorische Retardierung entwickelt. Bei einigen Personen wurden zusätzliche Symptome wie dysmorphe Merkmale, Leberfunktionsstörungen, Gerinnungsstörungen, Nierenerkrankungen, Kardiomyopathie und Anomalien des Immunsystems festgestellt. Diese Störung war früher als CDG-Ik bekannt.
ALG9-CDG – Zwei Kinder mit dieser Form von CDG entwickelten Mikrozephalie, Hypotonie, Entwicklungsverzögerungen und Krampfanfälle. Auch eine Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie) trat auf. Ein drittes Kind entwickelte außerdem Nierenzysten und Perikardergüsse und litt unter Gedeihstörungen.
RFT1-CDG – Acht Personen mit dieser Form von CDG wurden identifiziert. Zu den Symptomen gehören Hypotonie, Fütterungsprobleme, Sehstörungen und Hörverlust. Schwere psychomotorische Behinderungen und arzneimittelresistente Krampfanfälle sind ebenfalls aufgetreten. Diese Störung war früher als CDG-In bekannt.
MAGT1-CDG – Soll entfallen (nicht sicher, ob es sich um eine CDG handelt)
MGAT2-CDG – Diese Form der CDG wurde bei fünf Personen festgestellt. Zu den neurologischen Symptomen gehören Krampfanfälle, abnorme Handbewegungen, psychomotorische Behinderungen und Verhaltensprobleme. Zusätzliche Symptome können auftreten, darunter Gesichtsdysmorphologie, Skelettfehlbildungen, gastrointestinale Anomalien und Wachstumsverzögerungen. Diese Störung war früher als CDG-IIa bekannt.
Weitere Protein-N-Glykosylierungsstörungen sind: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG und MAN1B1-CDG
STÖRUNGEN DER PROTEIN-O-GLYKOSYLIERUNG
Einige dieser Störungen sind besser bekannt als die N-gebundenen Formen und viele haben traditionellere Namen. In einigen Fällen wurden sie auch als Subtypen anderer übergeordneter Gruppen klassifiziert (z. B. Muskeldystrophie). Im Allgemeinen weisen Störungen der O-gebundenen Glykosylierung mehr dysmorphe Merkmale auf. Zu diesen Störungen gehören:
EXT1/EXT2-CDG – Diese Subtypen der CDG (auch hereditäre multiple Exostosen genannt) sind durch multiple Knochenwucherungen oder Tumore (Exostosen) an den wachsenden Enden der langen Knochen der Beine, Arme, Finger und Zehen gekennzeichnet. Diese knöchernen Wucherungen sind von Knorpel bedeckt und wachsen in der Regel bis zur Pubertät weiter. Exostosen können zu Knochendeformationen, Skelettanomalien, Nervenkompression, eingeschränktem Bewegungsumfang der Gelenke und Kleinwuchs führen. Bösartige Erkrankungen treten in etwa 5 % auf. Sie werden durch Mutationen in den Genen EXT1 und EXT2 verursacht. NORD hat einen eigenen Bericht über diese Erkrankung.
B4GALT7-CDG – Dieser Subtyp von CDG wurde bei 27 Patienten festgestellt. Die Betroffenen können ein vorzeitig gealtertes Aussehen, feines lockiges Haar, spärliche Augenbrauen, lockere, aber elastische (hyperelastische) Haut, abnorm lockere oder bewegliche Gelenke (Gelenkhyperlaxie), Mikrozephalie und Merkmale des Ehlers-Danlos-Syndroms entwickeln. Diese Erkrankung wird auch als progeroide Form des Ehlers-Danlos-Syndroms bezeichnet.
GALNT3-CDG – Bei Personen mit diesem Subtyp von CDG kommt es zu fortschreitenden Kalkablagerungen in der Haut und im Unterhautgewebe, die schließlich große Massen bilden. Diese wiederkehrenden, schmerzhaften Massen können zu Sekundärinfektionen der Haut und des Knochens sowie zu ulzerativen Läsionen im betroffenen Bereich führen. Zusätzliche Symptome können auftreten. Mutationen des GALNT3-Gens sind die Ursache dieser sogenannten hyperphosphatämischen familiären tumoralen Kalzinose.
SLC35D1-CDG – Funktionsverlustmutationen des SLC35D1-Gens verursachen Schneckenbecken-Dysplasie, eine Skelettstörung, die durch abgeflachte Wirbelsäulenknochen (Platyspondylie), kurze Rippen, abnorm kurze und breite Unterschenkelknochen (Fibeln) und Fehlbildungen der Röhrenknochen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kann der große, breite Knochen (Ilium), der den oberen Teil des Beckens bildet, klein und unterentwickelt sein. Diese Störung verläuft in der Regel vor der Geburt (pränatal) tödlich.
B3GALTL-CDG – Betroffene Personen (48 Berichte) entwickeln Augenanomalien, die hauptsächlich den vorderen Teil des Auges, die Vorderkammer, betreffen. Zu diesen Anomalien gehören Trübungen der transparenten Struktur, die den vorderen Teil des Augapfels bedeckt (Hornhauttrübungen), und Verklebungen, die den farbigen Teil des Auges (Iris) betreffen. Zu den weiteren Symptomen gehören eine unverhältnismäßige Kleinwüchsigkeit, Entwicklungsverzögerungen, unterschiedlich starke kognitive Beeinträchtigungen, ausgeprägte Gesichtszüge einschließlich Lippen- und/oder Gaumenspalten sowie eine Vielzahl von Anomalien, die andere Organsysteme betreffen. Die Störung ist auch als Peters-Plus-Syndrom bekannt.
LFNG-CDG – Personen mit dieser Form von CDG haben Anomalien, die die Entwicklung der Knochen der Wirbelsäule und der dazugehörigen Muskeln betreffen. Mutationen des SCDO3-Gens sind die Ursache für diese spondylokostale Dysostose Typ 3.
Einige Störungen der O-gebundenen Glykosylierung werden auch als Formen der Muskeldystrophie klassifiziert. Zu diesen Störungen gehören Formen der kongenitalen Muskeldystrophie (CMD) einschließlich POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walker-Warburg-Syndrom, Muskel-Augen-Hirn-Krankheit und Gliedergürtel-Muskeldystrophien). Bei diesen besonderen Erkrankungen kommt es zu einer fehlerhaften Glykosylierung eines Proteins (Dystroglykan), das sich auf der Membran von Muskel-, Augen- und Gehirnzellen befindet. Diese Erkrankungen werden unter dem Begriff Dystroglykanopathien zusammengefasst. NORD bietet Einzelberichte über das Walker-Warburg-Syndrom und die Fukuyama-Muskeldystrophie sowie allgemeine Übersichten über kongenitale Muskeldystrophie und Gliedergürtel-Muskeldystrophie. Für weitere Informationen zu diesen Erkrankungen wählen Sie den Namen der spezifischen Erkrankung als Suchbegriff in der Datenbank für seltene Krankheiten.
Andere Störungen der Protein-O-Glykosylierung sind: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG und SLC35D1-CDG
DEFECTS OF GLYCOSPHINOGLIPID AND GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG, die durch Anomalien der Lipidglykosylierung verursacht werden, wurden kürzlich identifiziert. Es wurden drei Formen dieses Subtyps gemeldet. Die Forscher gehen davon aus, dass in Zukunft weitere Formen erkannt werden.
ST3GAL5-CDG – Die Betroffenen (etwa 46) haben Anfälle im Kindesalter (Epilepsie) entwickelt. Zu Beginn der Anfälle ist die normale Entwicklung behindert, und es kann zu Entwicklungsdefiziten oder Rückschritten (Verlust von zuvor erworbenen Fähigkeiten) kommen. Die Betroffenen können eine Vielzahl von Augenanomalien entwickeln, darunter eine Abweichung der Augen, eine Degeneration des Sehnervs (Optikusatrophie), einen Verlust des Sehvermögens und möglicherweise Blindheit. Diese Form der CDG ist auch als Amish infantile Epilepsie bekannt.
PIGM-CDG – Diese Form der CDG ist durch Krampfanfälle und Blutgerinnsel in den Lebervenen gekennzeichnet. Es wurde von drei Patienten berichtet.
PIGN-CDG – Diese Form der CDG kann mit vielfältigen Symptomen einhergehen. Betroffene Personen können schwere neurologische Erkrankungen wie Hypotonie, Krampfanfälle und Entwicklungsverzögerungen aufweisen. Sie können auch schnelle, unwillkürliche Augenbewegungen (Nystagmus), dysmorphe Gesichtszüge und mehrere angeborene Anomalien aufweisen, die mehrere Körpersysteme betreffen, darunter das Magen-Darm-, das Urogenital- und das Herzsystem. PIGN-CDG ist in mehreren Familien aufgetreten.
PIGV-CDG – Diese Form von CDG ist durch neurologische Anomalien einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen und Krampfanfälle sowie durch zusätzliche Symptome wie Gesichtsdysmorphismus, Skelettanomalien und Hyperphosphatasie gekennzeichnet. PIGV-Mutationen sind die Ursache dieser seltenen Erkrankung, die auch als Mabry-Syndrom bekannt ist (es wurden etwa 18 Patienten beschrieben).
Zu den anderen CDG dieser Gruppe gehören: PIGA-CDG, PIGL-CDG und B4GALNT1-CDG.
DEFEKTE DER MEHRFACHEN GLYCOSYLATION UND ANDERE WEGE
Einige CDG treten aufgrund kombinierter Defekte der Glykosylierung auf. Beispielsweise können einige Personen Defekte aufweisen, die sowohl die N- als auch die O-gebundenen Glykosylierungswege betreffen. Zu dieser Gruppe gehören folgende Störungen:
DPM1-CDG – Diese Form der CDG, über die bei 12 Kindern berichtet wurde, ist durch eine schwere neurologische Beeinträchtigung einschließlich Entwicklungsstörungen, Krampfanfällen und einer Vielzahl von Augenanomalien gekennzeichnet. Diese Störung war früher als CDG-Ie bekannt.
MPDU1-CDG – Vier Kinder wurden mit dieser Form von CDG gemeldet. Zu den Symptomen gehörten eine schwere psychomotorische Retardierung, Episoden mit erhöhtem Muskeltonus (Hypertonie) und ein schuppiger, rötlicher Hautzustand. Ein Kind wies einen vorübergehenden Wachstumshormonmangel und Kleinwuchs auf. Diese Störung war früher als CDG-If bekannt.
SLC35C1-CDG – Neun Personen wurden mit dieser Störung gemeldet, die durch Wachstumsverzögerung, psychomotorische Anomalien und dysmorphe Gesichtszüge gekennzeichnet ist. Die Betroffenen leiden außerdem unter wiederkehrenden bakteriellen Infektionen. Diese Störung war früher als CDG-IIc bekannt und wird auch als Leukozytenadhäsionsmangel Typ II bezeichnet. NORD hat einen allgemeinen Bericht über die Leukozytenadhäsionsmängel veröffentlicht.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Siebzehn betroffene Säuglinge entwickelten Hypotonie und Ichthyose, eine allgemeine Bezeichnung für eine Gruppe von schuppigen Hauterkrankungen, Krampfanfälle, fortschreitende Mikrozephalie, Gedeihstörung und/oder Kardiomyopathie. Diese Erkrankung war früher als CDG-Im bekannt.
SRD5A3-CDG – Diese Form von CDG wurde bei 11 Personen festgestellt und ist durch angeborene Augenanomalien, Hypotonie und Entwicklungsstörungen gekennzeichnet. Anomalien der Haut wie Ichthyose, trockene Haut, Erythrodermie und atopische Dermatitis können ebenfalls auftreten. Einige Personen haben eine zerebellare Ataxie entwickelt.
COG1-8-CDG – Diese CDG-Subtypen betreffen den konservierten oligomeren Golgi-Komplex (COG), einen Proteinkomplex mit acht Untereinheiten, der aus mehreren verwandten Proteinen mit den Bezeichnungen COG1 bis COG8 besteht. Diese Proteine sind für die ordnungsgemäße Entwicklung und Funktion des Golgi-Komplexes erforderlich. Der Golgi-Komplex (oder Golgi-Apparat) ist eine Struktur, die in den meisten Zellen zu finden ist und zum Prozess der Glykosylierung beiträgt. Obwohl die Funktion des Golgi-Komplexes noch nicht vollständig geklärt ist, verändert, sortiert, verpackt und transportiert er Proteine. Es wurden Defekte in den Untereinheiten COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 und 8 festgestellt. Zu den häufigen Symptomen gehören geistige Behinderung, Fütterungsprobleme, Wachstumsverzögerung, Hypotonie, Mikrozephalie und Degeneration des Kleinhirns (Kleinhirnatrophie).
ATP6V0A2-CDG – Mutationen des ATP6V0A2-Gens beeinträchtigen nachweislich sowohl die N- als auch die O-verknüpfte Glykosylierung. Mutationen dieses Gens sind auch für die autosomal rezessive Cutis Laxa (ARCL) und das Faltenhautsyndrom bekannt. Betroffene Personen haben ein vorzeitig gealtertes (progeroides) Gesichtsaussehen, kognitive Beeinträchtigungen, Entwicklungsstörungen, fortschreitende Mikrozephalie, Krampfanfälle und Osteopenie entwickelt, ein Zustand, der durch verminderte Knochenmineralisierung und Knochenschwund gekennzeichnet ist.
SEC23B-CDG – Die Mutation des SEC23B-Gens verursacht eine Störung, die als kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ 2 (oder HEMPAS) bekannt ist. Diese Störung ist gekennzeichnet durch eine Gelbfärbung der Haut und des Weißen der Augen (Gelbsucht), eine abnorm große Milz (Splenomegalie), Gallensteine (Cholelithiasis), eine vorzeitige Zerstörung der roten Blutkörperchen (Hämolyse) und niedrige Konzentrationen zirkulierender roter Blutkörperchen (Anämie).
Andere CDG in dieser Gruppe sind: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG und PGM3-CDG.
CDG-x
Eine zunehmende Anzahl von Personen mit nicht identifizierten Defekten der Glykosylierung wurde gemeldet. Einige dieser Personen weisen Anzeichen und Symptome auf, die anderen Subtypen von CDG ähneln, während andere Personen Anzeichen und Symptome aufweisen, die bei CDG bisher nicht beobachtet wurden. Solche nicht identifizierten Fälle werden unter dem Begriff CDG-x zusammengefasst.