Visão geral da amiloidose de transtiretina hereditária

Transtiretina amilóide hereditária (ATTRv; v para “variante”) A amiloidose é causada por mutações no gene da transtiretina (TTR) e é uma desordem autossômica predominantemente hereditária, debilitante, progressiva e, se não tratada, fatal multisistêmica. A prevalência da doença é altamente variável entre os países endêmicos e não endêmicos e a prevalência global foi estimada em 10.186 pessoas (faixa de 5526-38.468) .

O objetivo principal desta revisão é fornecer uma visão geral sobre a amiloidose ATTRv desde a patogênese até as manifestações clínicas, diagnóstico e, portanto, monitoramento e tratamento do paciente e desde testes pré-sintomáticos até o manejo de portadores.

From protein to patology

TTR é uma proteína homotetramericana com um papel de suporte de tiroxina (T4) no plasma e líquido cefalorraquidiano, e por associação com a proteína de ligação ao retinol, ela também medeia o transporte da vitamina A. Ela é codificada por um pequeno gene (cromossomo 18q12.1) compreendendo apenas quatro exons. Os monômeros, formados após a clivagem de um peptídeo sinal de 20 aminoácidos, são compostos de 127 aminoácidos dispostos em oito folhas antiparalelas β; tradicionalmente, a numeração dos aminoácidos se refere à proteína madura. O homotetramer contém dois sítios de ligação T4 e a ligação de T4 contribui para a sua estabilidade estrutural. O TTR do tipo mutante e selvagem pode dar origem em vários tecidos e órgãos a depósitos amilóides extracelulares formados por feixes de proteína fibrilar da folha β identificada por birefringência verde maçã sob um microscópio polarizado de luz, após coloração com vermelho Congo, e por fibrilhas rígidas não ramificadas de 10-12 nm de diâmetro em microscopia eletrônica .

TTR amiloidose é uma doença conformacional e a agregação patológica da proteína é em grande parte devido à reduzida estabilidade de dobramento. O modelo patogênico da amiloidose ATTRv indica que as mutações amiloidogênicas, geralmente errôneas, desestabilizam a TTR nativa favorecendo a dissociação do tetrâmero em espécies parcialmente desdobradas que se auto-montam em fibrilas amilóides. O potencial amiloidogênico das variantes da TTR correlaciona-se inversamente com sua estabilidade termodinâmica.

Em mais de 130 mutações identificadas, a grande maioria é patogênica; uma minoria não-amiloidogênica, variantes excepcionais são protetoras na heterozigosidade composta com mutações patogênicas.

Um pequeno número de moléculas, como a tafamida, atua como estabilizante da TTR, ligando-se a locais desocupados de ligação T4. Na ATTRv, depósitos amilóides ocorrem predominantemente no sistema nervoso periférico somático e autônomo (SNP) e no coração, embora também possam envolver rins, olhos, vasos leptomeníngeos, articulações e ligamentos. Esta especificidade tecidual é elusiva; fatores endógenos como glicosaminoglicanos ou o meio físico-químico podem promover o depósito amilóide. Devido ao potencial amiloidogênico dos monômeros do tipo selvagem, a amiloidose ATTR também pode ser uma doença não-hereditária (ATTRwt), manifestando-se principalmente como uma cardiomiopatia em homens idosos. O desdobramento parcial do TTR nativo do tipo selvagem pode ser favorecido por fatores quimico-físicos locais. Um modelo patogénico alternativo para a amiloidose ATTR envolve clivagens mecano-enzimáticas por tripsina e/ou plasmina e forças biomecânicas como o stress de cisalhamento por fluxos de fluidos que podem ser relevantes particularmente para a cardiomiopatia.

A heterogeneidade das vias amiloidogênicas pode explicar a composição bioquímica distinta das fibrilas amilóides que são formadas por fragmentos terminais C (fibrilas tipo A) no ATTRwt e na maioria das ATTRv tardias e por monômeros de comprimento total (fibrilas tipo B) na amiloidose V30M ATTRv precoce. Essas diferentes composições contribuem para correlações genotípico-fenotípicas e impactam a sensibilidade de procedimentos diagnósticos como a coloração da biópsia tecidual pelo vermelho Congo, que tem maior afinidade com as fibrilhas do tipo B, ou técnicas não invasivas para imagens amilóides .

Fibrilhas amilóides podem causar dano tecidual por compressão direta ou obstrução, como é óbvio na síndrome do túnel do carpo, opacidades vítreas e estenose do canal raquidiano. O envolvimento do SNP é mais provavelmente causado pela neurotoxicidade exercida pelos oligómeros não-fibrilares e pelas protofibrilas. Oligómeros difusíveis podem ligar-se às jangadas lipídicas das membranas celulares, causando um influxo de cálcio através dos canais de cálcio de tensão, e aos receptores de produtos finais de glicação avançada, interferindo assim com a sinalização da cinase MAP e induzindo stress e apoptose endoplasmico-reticulares .

Na amiloidose ATTRv, a polineuropatia tem um padrão axonal dependente do comprimento e afecta de forma variável tanto as fibras grandes e pequenas mielinizadas como as pequenas não mielinizadas. Em espécimes bióticos, os depósitos amilóides predominam nos vasos sanguíneos endoneurais; depósitos e perda axonal têm uma distribuição assimétrica entre e dentro dos fascículos. Alterações ultra-estruturais do endotelial indicam uma microangiopatia com ruptura da barreira hemato-nervosa que pode permitir a entrada da TTR circulante no espaço endoneurial. Na ATTR-V30M de início de formação, que se manifesta com uma perda predominante de pequenas fibras, as células de Schwann não mielinizantes adjacentes às fibrilas amilóides são distorcidas e atróficas sugerindo um efeito direto nas membranas celulares pelas fibrilas amilóides. No ATTR-V30M tardio, que revela menos depósitos amilóides, o envolvimento prevalente das grandes fibras mielinizadas poderia ser causado por oligômeros neurotóxicos .

Da patologia aos sintomas

Os depósitos mielóides e a toxicidade dos monômeros/oligômeros são a base da apresentação clínica do ATTRv. O SNP (somático e autonômico) e o coração são os locais mais afetados. Portanto, neuropatia periférica sensorial-motora, disautonomia e cardiomiopatia, muitas vezes em combinação, são os fenótipos mais comuns .

A heterogeneidade clínica é apenas parcialmente explicada pelas diferenças de mutação genética. A mutação mais frequente em todo o mundo, a V30M, tem ou início precoce (nas áreas endêmicas em Portugal e Brasil, idade média de início 33 anos; ocasionalmente em outras áreas incluindo a Itália) ou início tardio (na Suécia – idade de início 60 anos – em muitos casos japoneses e em países não endêmicos como a Itália), por razões ainda desconhecidas.

O ATTRv V30M de última hora tem um quadro clínico diferente: a neuropatia afeta pequenas e grandes fibras desde o início, com perda sensorial para todas as modalidades, desperdício muscular precoce e fraqueza a partir de locais distais . O envolvimento autonômico é muitas vezes sutil e não detectado se não for investigado. A disfunção cardíaca consiste em uma cardiomiopatia hipertrófica infiltrativa, com fração de ejeção preservada, que pode ser grave e progressiva. Dado o aparecimento posterior e a penetração dependente da idade, a história familiar é frequentemente negativa. Os homens são mais comumente afetados do que as mulheres, com uma proporção de 2-3:1.

O curso da doença, letal se não tratada após uma média de 7-10 anos, é mais rápido na variedade tardia. A diferença entre as duas formas é provavelmente explicada pelos diferentes tipos de depósitos amilóides: TTR de comprimento total formando fibrilas regularmente descartadas com alta afinidade com o vermelho Congo no início do início do início do Ícone V30M (tipo B); uma mistura de fragmentos de TTR de comprimento total e clivados, com fibrilas irregularmente dispostas mostrando baixa afinidade com o vermelho Congo no final do Ícone V30M (tipo A) .

Em países não endêmicos, incluindo a Itália, há muitas outras mutações, algumas (por exemplo, E89Q, F64L) também são frequentes, compartilhando semelhanças com o tipo V30M tardio, incluindo a idade de início. T49A e E89Q apresentam rápida progressão; F64L é relativamente menos rápida; I68L é predominantemente cardiopática .

Pacientes com características clínicas e/ou eletrofisiológicas da síndrome do túnel do carpo bilateral, relacionadas com depósitos amilóides no ligamento transverso do carpo, por vezes precedendo anos de início da polineuropatia. Os fenótipos atípicos menos comuns são neuropatia de grandes fibras com ataxia sensorial, envolvimento motor preeminente, padrão não dependente do comprimento com envolvimento precoce do nervo craniano ou predominância do membro superior . O comprometimento neurológico progressivo leva o paciente não tratado, que inicialmente reteve a capacidade de caminhar, a precisar de assistência para caminhar (PAF estágio 2) e mais tarde perder a capacidade de caminhar (PAF estágio 3, presa à cadeira/cama) .

Nefropatia raramente ocorre com proteinúria, insuficiência renal, infecções urinárias recorrentes . O envolvimento ocular é caracterizado por depósitos amilóides intra-oculares relacionados com a produção de TTR pelo epitélio retiniano, causando opacidades vítreas, glaucoma e angiopatia amilóide retiniana . Poucas mutações estão especificamente associadas à forma excepcional da doença oculo-leptomeníngea. A produção de TTR pelos plexos coróides é a base da rara variante leptomeníngea, com deposição amilóide partindo dos vasos leptomeníngeos e envolvendo – em uma progressão centrípeta ao longo dos vasos – o parênquima cerebral, e manifestando-se com convulsões, derrames hemorrágicos, episódios neurológicos focais, demência, ataxia, hidrocefalia, siderose, calcificações e realce leptomeníngeo.

De neuropatia ao diagnóstico

O envolvimento da ENP é a queixa presente na maioria dos casos de ATTRv. O principal desafio para os clínicos na avaliação de um paciente neuropático é quando suspeitar de ATTRv a fim de pegar o diagnóstico precocemente. Em regiões onde a amiloidose ATTRv não é endêmica, o diagnóstico pode ser retardado por 3-4 anos. A importância do diagnóstico precoce é enormemente aumentada após a recente disponibilidade de terapias inovadoras modificadoras da doença (ver secção “Terapias actuais e emergentes”). Assim, tendo em conta a importância do diagnóstico precoce da doença, algumas características clínicas, laboratoriais e instrumentais podem levantar a suspeita de amiloidose ATTRv (Fig. 1).

Neuropatia geral ATTRv é uma polineuropatia axonal progressiva dependente do comprimento, envolvendo fibras nervosas pequenas (sensoriais e autonômicas) e grandes (sensoriais e motoras) .

Um envolvimento preferencial e precoce de pequenas fibras é típico do fenótipo ATTRv V30M de início de vida. A neuropatia inicial das fibras pequenas progride para o envolvimento de fibras maiores (sensoriais e motoras) levando à acumulação de incapacidade e, por fim, à morte .

No outro lado, nos fenótipos ATTRv de início tardio (V30M e a maioria dos não V30M), a evidência patológica demonstra envolvimento precoce de todos os tipos de fibras nervosas, mesmo que o comprometimento das fibras maiores geralmente supere as menores .

Por isso, os clínicos podem enfrentar um primeiro cenário, incluindo um paciente neuropático queixando-se de disautonomia. Neste caso, embora um diagnóstico alternativo possa ser considerado, os testes genéticos para amiloidose ATTRv não devem ser retardados .

Outro cenário, mais desafiador para os clínicos e mais comum em áreas não endêmicas, inclui pacientes esporádicos com fenótipo tardio que apresentam uma polineuropatia axonal sensorial ou sensorial-motora dependente do comprimento.

A característica mais marcante da neuropatia ATTRv no diagnóstico diferencial é o seu curso progressivo. Em média, pacientes com início precoce da doença passam do estágio de FAP-1 para FAP-2 em 5,6 anos e de FAP-2 para FAP-3 em 4,8 anos. Em pacientes com forma tardia, a progressão é ainda mais rápida e requer 2-4 anos para a mudança de PAF-1 para PAF-2 e 2-3 anos de PAF-2 para PAF-3 .

Este também é importante no diagnóstico diferencial da poliradiculoneuropatia desmielinizante crônica inflamatória (PCDI) que representa o diagnóstico errado mais comum. Isto vem da possibilidade de encontrar em pacientes ATTRv uma condução nervosa mais lenta na faixa de desmielinização . Na verdade, a desmielinização ocorre na neuropatia ATTRv e as alterações da mielina estão geralmente em estreito contato com os depósitos de TTR . Importante, a chance de detectar depósitos amilóides em nervos periféricos parece estar relacionada à duração da doença tanto na ATTRv precoce quanto na ATTRv tardia e, portanto, na fase tardia da doença, os achados do nervo sural geralmente revelam depósitos amilóides freqüentes, perda axonal conspícua e anomalias mielínicas. Também, biópsias de pele mostram, no estágio inicial da doença, perda de fibras nervosas mas nenhuma ou deposição mínima de amilóide em relação ao estágio mais avançado da amiloidose ATTRv .

Por isso, pacientes ATTRv, geralmente em estágio mais avançado da doença, podem ser confundidos com CIDP, mas uma leitura cuidadosa dos achados eletrofisiológicos revela que a velocidade lenta de condução do nervo está associada à perda axonal e, conseqüentemente, a uma redução severa das amplitudes do potencial de ação do músculo composto. A falta de resposta à terapia (por exemplo, imunoglobulina) pode levantar ainda mais a suspeita de ATTRv.

Um outro diagnóstico errado desafiador engloba as neuropatias paraproteaginosas, ou seja amiloidose da cadeia de luz amilóide (CA) e síndrome POEMS , que mostram semelhanças clínicas e eletrofisiológicas com a neuropatia ATTRv para a coexistência de características axonais e desmielinizantes, bem como para o envolvimento de múltiplos sistemas (por exemplo, coração na amiloidose AL). Como uma paraproteinemia de significado desconhecido pode coexistir com amiloidose ATTRv , é necessária uma avaliação hematológica para excluir a discrasia plasmocelular. Além disso, a cintilografia para detectar a captação cardíaca de traçadores ósseos como 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP ou 99mTc-PYP pode ser útil na diferenciação entre a cadeia leve de imunoglobulina monoclonal e a amiloidose cardíaca relacionada à TTR. A possibilidade de uma baixa sensibilidade a mutações específicas (por exemplo, Phe64Leu) deve ser considerada. Por outro lado, muitos estudos confirmam que os níveis de VEGF poderiam ser úteis para diferenciar a síndrome POEMS da amiloidose .

Após o diagnóstico

Após o diagnóstico de amiloidose ATTRv ter sido alcançado, investigações adicionais são necessárias para avaliar a extensão e gravidade do envolvimento de órgãos.

Para monitorar a incapacidade de polineuropatia, ferramentas úteis na prática clínica incluem o sistema de estadiamento FAP e o escore de incapacidade de polineuropatia (PND) . Entretanto, essas escalas clínicas fornecem apenas um indicador genérico do estado geral da doença e não são sensíveis para acompanhar a progressão da doença no período curto. Assim, para melhor avaliar todos os aspectos da polineuropatia, os ensaios clínicos testaram diferentes medidas baseadas no escore de incapacidade por neuropatia (NIS), que oferecem uma melhor chance de detectar um efeito do tratamento. No entanto, o escore NIS , um escore composto clínico baseado no exame da fraqueza muscular, perda sensorial e reflexos de alongamento nos membros, e seu subconjunto, o escore de membros inferiores (NIS-LL), mostraram algumas limitações, exigindo modificações graduais.

Em um estudo publicado em 2013, o NIS + 7, que combina avaliação clínica com sete testes eletrofisiológicos, foi utilizado para melhor caracterizar e quantificar o comprometimento neuropático. Em ensaios recentes, realizados por Alnylam e por Ionis, foram utilizadas duas variantes diferentes do NIS + 7 modificado (mNIS + 7). O mNIS + 7Alnylam e o mNIS + 7Ionis, especificamente concebidos para avaliar o comprometimento e a progressão da doença em ensaios clínicos de amiloidose hATTR, quantificam melhor as anomalias sensoriais em todo o corpo, as anomalias de condução nervosa e a função autonómica .

Outras escalas clínicas úteis incluem o questionário Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) e o questionário Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) para avaliação dos sintomas autonômicos; o questionário Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) para avaliação das atividades da vida diária; A escala Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score (CMTNS) e o seu componente clínico CMTES (CMTES) para monitorizar a progressão da neuropatia; o questionário Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) para estimar a qualidade de vida; o teste de caminhada de 6 minutos, o teste de caminhada de 10 m e o teste de resistência da pega manual (dinamómetro) para avaliar a função motora específica.

Estudos de condução nervosa tradicional são realizados para monitorar a evolução e a gravidade de uma neuropatia periférica . Mesmo que a biópsia da pele continue sendo o padrão ouro para o diagnóstico de uma neuropatia de pequenas fibras, a avaliação da função sudomotora através da condutância eletroquímica da pele, bem como a medição da variabilidade da freqüência cardíaca, e o teste de hipotensão ortostática podem ser úteis para investigar uma neuropatia autonômica. O Sudoscan também provou ser uma boa ferramenta para monitorar a progressão da doença no hATTR tardio .

A investigação cardíaca na amiloidose ATTRv tem como principal objetivo detectar uma possível cardiomiopatia infiltrativa (hipertrófica) e, acima de tudo, quaisquer potenciais distúrbios graves de condução que possam requerer o implante de um marcapasso profilático para diminuir o risco de morte súbita. As investigações úteis para avaliação cardíaca incluem ecocardiograma, monitorização de Holter 24 horas e ecocardiografia com strain imaging; ressonância magnética cardíaca (RM) e estudos eletrofisiológicos intracardíacos, mesmo que nem sempre disponíveis, são úteis quando necessários.

Biomarcadores séricos cardíacos, especificamente peptídeo natriurético cerebral (BNP) ou sua prohormona N-terminal (NT-proBNP) e troponinas cardíacas (T ou I), são úteis e têm valor prognóstico em cardiomiopatia amilóide . Os níveis plasmáticos NT-proBNP são anormais mesmo nos estágios iniciais da infiltração amilóide cardíaca e correlacionam-se com a massa ventricular esquerda (avaliada na RM cardíaca) e com o realce tardio do gadolínio, sugerindo sua utilidade como medida da gravidade da amiloidose cardíaca . Além disso, níveis elevados de troponina são observados nas formas mais severas ou em estágios avançados da doença .

Quando o diagnóstico genético é confirmado, uma avaliação oftalmológica também deve ser realizada. Quando manifestações oculares estão presentes, a frequência das avaliações oftalmológicas varia dependendo da gravidade do envolvimento ocular e deve incluir a medida da acuidade visual e da pressão intra-ocular, teste de Schirmer, fundo ocular e exame da lâmpada de fenda .

A avaliação renal também é crucial, e geralmente baseada na medida da creatinina sérica, proteinúria e microalbuminúria, e na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) .

Finalmente, uma versão modificada do índice de massa corporal (IMCMB) que corrige o efeito da hipoalbuminaemia fornece um marcador do estado nutricional, que é, em certa medida, influenciado pela duração e gravidade dos sintomas gastrointestinais e da má absorção em pacientes com hATTR .

De testes pré-sintomáticos a portadores

Protocolos para testes genéticos pré-sintomáticos (PST) de doenças hereditárias tardias estão disponíveis há muitos anos, incluindo o teste genético e o manejo de indivíduos em risco de ATTRv .

O principal objetivo de todos esses protocolos é fornecer aos participantes uma equipe multidisciplinar e informações completas para protegê-los contra as conseqüências psicossociais dos resultados dos testes. Todos os protocolos de PST visam combinar o respeito à autonomia com o máximo benefício, apoiando o indivíduo em risco no processo decisório e ajudando-o a lidar com os resultados.

Todos os familiares de pacientes com ATTRv devem ser considerados como possíveis portadores da mutação familiar e, se estiverem dispostos a se submeter a testes genéticos, devem ser encaminhados a uma equipe multidisciplinar especializada. Todo o processo deve envolver equipes com expertise em aconselhamento genético, em fornecer interpretação precisa dos resultados moleculares e no gerenciamento e acompanhamento específico da doença. Devido ao possível impacto psicológico dos resultados dos testes, um psicólogo com experiência em aconselhamento genético deve estar disponível em cada equipe.

Embora todos os parentes do paciente adulto possam se submeter aos testes ATTRv, os benefícios potenciais da PST são maiores para os irmãos do que para os descendentes. Na verdade, os irmãos, especialmente aqueles que estão próximos da idade prevista para o início da doença (PADO), estão em maior risco de desenvolver doenças clínicas no futuro imediato e merecem a maior prioridade.

Todos os adultos em risco que desejem fazer o teste devem receber informações atualizadas e relevantes para que possam tomar uma decisão voluntária informada. O aconselhamento pré-teste deve incluir informação não só sobre todo o processo do teste, mas também sobre o acompanhamento pós-teste.

Em geral, um intervalo mínimo (por exemplo, 1 mês) entre a sessão de aconselhamento pré-teste e a decisão de fazer ou não o teste é habitualmente recomendado para dar à pessoa tempo suficiente a fim de tomar uma decisão informada e autónoma. A decisão de fazer o teste é a escolha única da pessoa em questão.

A divulgação dos resultados da PST deve ser feita de preferência dentro de 4 semanas após a colheita da amostra de sangue. No entanto, a sonda deve ter a opção de pedir mais tempo de espera antes de receber os resultados ou também decidir não receber os resultados de todo .

O resultado do teste deve ser entregue pessoalmente ao indivíduo que solicitou a PST. Como regra geral, a equipe de aconselhamento não deve comunicar qualquer informação relativa ao teste e seus resultados a terceiros sem a permissão explícita da pessoa testada.

Se a análise genética for positiva, a equipe multidisciplinar deve abordar o assunto ao programa de acompanhamento apropriado, já discutido antes do teste, e com base na mutação familiar e sua idade real.

Comparado com a PST para outras doenças incuráveis tardias, o protocolo para testes genéticos ATTRv sofreu algumas alterações para torná-lo mais atualizado. De fato, nos últimos anos, o cenário terapêutico do ATTRv mudou drasticamente graças à disponibilidade de novos medicamentos capazes de tratar a doença. Uma vez que todas as terapias são maximamente eficazes nos estágios iniciais, o pedido de PST aumentou em grande parte, uma vez que a possibilidade de acesso a uma terapia equilibra ou supera o risco das consequências psicológicas de um resultado positivo do teste. Na verdade, hoje em dia, os clínicos podem oferecer aos indivíduos com resultado positivo no teste um acompanhamento atento, levando a que o tratamento comece assim que forem detectados sinais de doença menores, mas clinicamente significativos. O protocolo PST deve ser atualizado regularmente a fim de oferecer uma abordagem flexível de acordo com as descobertas de drogas. Tentativas de identificar novos biomarcadores precoces da progressão de um estado assintomático para o aparecimento dos primeiros sinais da doença estão atualmente sob investigação. Portanto, os clínicos devem estar preparados para adaptar a PST às rápidas mudanças no cenário terapêutico do ATTRv, a fim de proporcionar o melhor cuidado aos indivíduos pré-sintomáticos.

Terapias atuais e emergentes

Elucidação nos mecanismos patogênicos moleculares e progresso nas tecnologias farmacológicas levaram a uma revolução terapêutica inesperada na amiloidose ATTRv. Um amplo espectro de terapias direcionadas já obteve acesso ao mercado e algumas outras estão próximas de alcançá-lo .

Até recentemente, drogas, alívio sintomático e transplante hepático ortotópico foram as únicas opções para ATTRv com resultados mais favoráveis em pacientes V30M precoces .

Recentemente, novos agentes foram desenvolvidos para suprimir a produção tanto de amiloidogênicos wt e TTRv como a formação de fibrilação. O panorama das abordagens farmacêuticas atuais para ATTRv inclui estabilizador TTR, silenciadores TTR e disruptores TTR.

Estabilizador TTR

Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) foi o primeiro medicamento específico aprovado para a fase 1 ATTRv-PN com base em um estudo duplo-cego de 18 meses com placebo controlado, seguido por uma extensão de rótulo aberto . Mais tarde, vários ensaios clínicos apoiaram estes resultados com resultados dignos de notícia em pacientes com V30M e estágios iniciais da doença . A Tafamidis foi geralmente bem tolerada, mesmo por longos períodos e induziu a redução da mortalidade por todas as causas e internações cardiovasculares. Tafamidis é agora aprovado nos EUA para cardiomiopatia ATTR (CM).

Diflunisal, um anti-inflamatório não esteróide, reduziu a progressão da neuropatia independentemente da mutação e da gravidade da doença na linha de base . Segurança e eficácia do diflunisal foram relatadas em relação às funções neurológicas e cardíacas , e à disfunção autonômica . Diflunisal não é aprovado para ATTRv e só pode ser usado “off-label”.

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a principal catequina encontrada no chá verde, parece ser capaz de prevenir a formação de fibrilas “in vitro” e em cultura celular e perturbar as fibrilas pré-formadas “in vitro” e em modelos animais . Dois estudos relataram um resultado positivo do consumo de chá verde em pacientes com cardiomiopatia wt- e ATTRv .

Tolcapone estabiliza três variantes do TTR leptomeníngeo, e por atravessar a barreira hemato-encefálica, foi proposto como terapia para amiloidose leptomeníngea .

AG10 foi bem tolerado e induziu uma estabilização significativa do TTR no ATTR-CM .

Silenciadores TTR e edição do genoma

TTR terapia de silenciamento genético com pequeno RNA interferente (siRNA) ou oligonucleotídeo antisense (ASO) forneceu uma revolução terapêutica, mostrando evidências de que a progressão da doença pode ser retardada, e talvez revertida .

Both patisiran (um siRNA) e inotersen (um ASO de segunda geração) são aprovados pela EMA e FDA para ATTRv-PN.

Um estudo fase 1/2 com um novo ASO conjugado com GalNac (ION-682884) foi iniciado (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03728634), e um estudo fase 3 está em andamento.

Um estudo fase 3 com vutrisiran, um novo siRNA, também está em andamento. CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.

CRISPR/Cas9-mediated abordagem de edição de genoma foi encontrado eficaz em modelos de rato e ratazana . Um ensaio de dose ascendente fase 1 será planejado.

Desreguladores de fibra

Doxiciclina e ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) não são aprovados para ATTRv, embora ambos tenham mostrado resultados interessantes em estudos experimentais e a combinação de doxiciclina oral e TUDCA estabiliza a doença por pelo menos 1 ano em ATTRv e wt . Um estudo fase 3 de Doxy/TUDCA na amiloidose cardíaca está em andamento. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.

Anticorpos monoclonais

Anticorpos monoclonais evanescentes contra epitopos TTR foram testados “in vitro” como potenciais novos medicamentos .

Dezamizumab é um anticorpo monoclonal anti-SAP totalmente humanizado que desencadeia a depuração imunoterapêutica da amiloide. A redução da carga amilóide foi relatada no fígado, baço e rim após sua administração em amiloidose AL e ATTR .

Um ensaio clínico fase 1 com PRX004 está sendo realizado. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.