SIDE EFFECTS
As seguintes reacções adversas graves são descritas abaixo ou em qualquer outro lugar na informação de prescrição:
- Risco da tiróide C-Tumores celulares
- Pancreatite
- Uso com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia
- Imparidade renal
- Reacções de hipersensibilidade
Experiência de ensaios clínicos clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas directamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Reações adversas comuns
A segurança do VICTOZA em indivíduos com diabetes tipo 2 foi avaliada em 5 ensaios de controle glicêmico, placebocontrolados em adultos e um ensaio de 52 semanas de duração em pacientes pediátricos de 10 anos de idade ou mais. Os dados da Tabela 1 refletem a exposição de 1673 pacientes adultos a VICTOZA e uma duração média de exposição a VICTOZA de 37,3 semanas. A idade média dos pacientes adultos foi de 58 anos, 4% tinham 75 anos ou mais e 54% eram do sexo masculino. A população era 79% branca, 6% negra ou afro-americana, 13% asiática; 4% eram de etnia hispânica ou latina. Na linha de base, a população tinha diabetes por uma média de 9,1 anos e uma média de HbA1c de 8,4%. Na linha de base, a função renal estimada era normal ou moderadamente alterada em 88,1% e moderadamente alterada em 11,9% da população conjunta.
Tabela 1 mostra reações adversas comuns em adultos, excluindo hipoglicemia, associadas com o uso de VICTOZA. Essas reações adversas ocorreram mais comumente em VICTOZA do que em placebo e ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes tratados com VICTOZA. Em geral, o tipo e a gravidade das reacções adversas em adolescentes e crianças a partir dos 10 anos de idade foram comparáveis aos observados na população adulta.
Quadro 1: Reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com VICTOZA
| Placebo N=661 |
Liraglutido 1,2 mg N= 645 |
Liraglutido 1.8 mg N= 1024 |
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| Reacção adversa | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |
| Diarreia | 4 | 10 | 12 | |
| Cuidado de cabeça | 7 | 11 | 10 | |
| Nasofaringite | 8 | 9 | 10 | |
| Vomitar | 2 | 6 | 9 | |
| Diminuição do apetite | 1 | 10 | 9 | |
| Dispepsia | 1 | 4 | 7 | |
| Infecção do tracto respiratório superior | 6 | 7 | 6 | |
| Constipation | 1 | 5 | 5 | |
| Back Pain | 3 | 4 | 5 | |
| Proporções cumulativas foram calculadas combinando estudos usando Cochran-Pesos Mantel-Haenszel. | ||||
Numa análise dos ensaios placebo- e active-controlled, os tipos e frequência de reacções adversas comuns, excluindo a hipoglicemia, foram semelhantes às listadas na Tabela 1.
Outras reações adversas
Reações adversas gastrintestinais
No pool de 5 controles glicêmicos, ensaios clínicos controlados por placebo, retiradas devido a reações adversas gastrointestinais, ocorreram em 4,3% dos pacientes tratados com VICTOZA e 0,5% dos pacientes tratados com placebo. Retiradas devido a eventos adversos gastrointestinais ocorreram principalmente durante os primeiros 2-3 meses dos ensaios.
Reacções no local de injecção
Reacções no local de injecção (por exemplo, erupção no local da injecção, eritema) foram relatadas em aproximadamente 2% dos doentes tratados com VICTOZAtreated nos cinco ensaios de controlo glicémico duplo-cego com pelo menos 26 semanas de duração. Menos de 0,2% dos pacientes tratados com VICTOZA foram descontinuados devido a reações no local da injeção.
Hipoglicemia
Em 5 ensaios clínicos com controle glicêmico em adultos, placebo-controlado com pelo menos 26 semanas de duração, a hipoglicemia que requereu a assistência de outra pessoa para tratamento ocorreu em 8 pacientes tratados com VICTOZA (7,5 eventos por 1000 pacientes-ano). Destes 8 pacientes tratados com VICTOZA, 7 pacientes estavam usando concomitantemente uma sulfonilureia.
Table 2 Adult Incidence (%) and Rate (episodes/paciente ano) of Hypoglycemia in 26-Week Combination Therapy Placebo- controlled Trials
| Placebo Comparator | VICTOZA Treatment | |
| Add-on to Metformin |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
| Patiente não capaz de autotratamento | 0 | 0.1 (0,001) |
| Patiente incapaz de autotratamento | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) |
| Adicionar-on to Glimepiride |
Placebo + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiride (N = 695) |
| Patiente não capaz de autotratamento | 0 | 0.1 (0,003) |
| Patiente incapaz de autotratamento | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) |
| Não classificado | 0 | 0,9 (0.05) |
| Adicionar-on to Metformina + Rosiglitazona |
Placebo + Metformina + Rosiglitazona (N = 175) |
VICTOZA + Metformina + Rosiglitazona (N = 355) |
| Patiente não capaz de se autotratar | 0 | 0 |
| Patiente capaz de auto-tratamento | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) |
| Não classificado | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) |
| Adicionar-on to Metformina + Glimepiride |
Placebo + Metformina + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Metformina + Glimepiride (N = 230) |
| Patiente não capaz de se autotreat | 0 | 2.2 (0.06) |
| Patiente capaz de autotratamento | 16.7 (0.95) | 27.4 (1.16) |
| Não classificado | 0 | 0 |
| “Paciente incapaz de se autotratar” é definido como um evento que requer a assistência de outra pessoa para tratamento. | ||
Em um ensaio clínico pediátrico controlado por placebo com 26 semanas de extensão aberta, 21,2% dos pacientes tratados com VICTOZA (idade média de 14,6 anos) com diabetes tipo 2, tiveram hipoglicemia com glicemia <54 mg/dL com ou sem sintomas (335 eventos por 1000 anos de paciente). Não ocorreram episódios de hipoglicemia grave no grupo de tratamento VICTOZA (hipoglicemia grave foi definida como um episódio que requer assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidrato, glucagon ou outras ações ressuscitadoras).
Carcinomaapilar da tiróide
Em ensaios de controle glicêmico de VICTOZA, houve 7 casos relatados de carcinoma papilar da tiróide em pacientes tratados com VICTOZA e 1 caso em um paciente tratado com comparação (1,5 vs. 0,5 casos por 1000 pacientes-ano). A maioria desses carcinomas papilares da tireóide tinha <1 cm de diâmetro e foi diagnosticada em amostras de patologia cirúrgica após a tireoidectomia, devido aos achados do rastreamento especificado no protocolo com calcitonina sérica ou ultrassonografia da tireóide.
Cholelitíase e Cholecistite
Em ensaios de controle glicêmico de VICTOZA, a incidência de colelitíase foi de 0,3% tanto em pacientes tratados com VICTOZA quanto em pacientes tratados com placebo. A incidência de coleistite foi de 0,2% tanto em pacientes tratados com VICTOZA quanto em pacientes tratados com placebo.
No ensaio LEADER, a incidência de colelitíase foi de 1,5% (3,9 casos por 1000 anos de observação) em pacientes tratados com VICTOZA e 1,1% (2,8 casos por 1000 anos de observação) em pacientes tratados com placebo, ambos com base no padrão de tratamento. A incidência de colecistite aguda foi de 1,1% (2,9 casos por 1000 pacientes com anos de observação) em pacientes tratados com VICTOZA e 0,7% (1,9 casos por 1000 pacientes com anos de observação) em pacientes tratados com placebo.
Testes Laboratoriais
Bilirrubina
Nos cinco ensaios de controle glicêmico com pelo menos 26 semanas de duração, concentrações séricas de bilirrubina levemente elevadas (elevações para não mais que o dobro do limite superior da faixa de referência) ocorreram em 4,0% dos pacientes tratados com VICTOZA, 2,1% dos pacientes tratados com placebo e 3,5% dos pacientes tratados com placebo. Este achado não foi acompanhado por anormalidades em outros testes hepáticos. O significado deste achado isolado é desconhecido.
Calcitonina
Calcitonina, um marcador biológico do MTC, foi medido ao longo do programa de desenvolvimento clínico. No final dos ensaios de controle glicêmico, as concentrações médias ajustadas de calcitonina sérica foram maiores em pacientes tratados com VICTOZAtreated do que em pacientes tratados com placebo, mas não em pacientes que receberam o comparador ativo. Entre os grupos, as diferenças nos valores médios ajustados de calcitonina sérica foram aproximadamente 0,1 ng/L ou menos. Entre os pacientes com calcitonina pré-tratamento <20 ng/L, as elevações de calcitonina para >20 ng/L ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com VICTOZA, 0,3% dos pacientes tratados com placebo, e 0,5% dos pacientes tratados com placebo ativo-comparador. A significância clínica desses achados é desconhecida.
Lipase e Amilase
Em um ensaio de controle glicêmico em pacientes com insuficiência renal, um aumento médio de 33% para lipase e 15% para amilase da linha de base foi observado para pacientes tratados com VICTOZA, enquanto pacientes tratados com placebo tiveram uma diminuição média na lipase de 3% e um aumento médio na amilase de 1%.
A importância clínica das elevações em lipase ou amilase com VICTOZA é desconhecida na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite.
Sinais vitais
VICTOZA não teve efeitos adversos sobre a pressão arterial. Foram observados aumentos médios de 2 a 3 batimentos por minuto a partir da linha de base na frequência cardíaca com VICTOZA em comparação com placebo.
Imunogenicidade
Consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas das proteínas e produtos farmacêuticos peptídeos, os doentes tratados com VICTOZA podem desenvolver anticorpos anti-liragluídos. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num ensaio pode ser influenciada por vários factores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseamento da amostra, o momento da colheita da amostra, os medicamentos concomitantes e a doença subjacente. Por estas razões, a incidência de anticorpos contra o liraglutido não pode ser directamente comparada com a incidência de anticorpos de outros produtos.
Proximadamente 50-70% dos doentes tratados com VICTOZA em cinco ensaios clínicos duplo-cego de 26 semanas de duração ou mais foram testados para a presença de anticorpos anti-liraglutido no final do tratamento. Foram detectados baixos títulos (concentrações que não requerem diluição do soro) de anticorpos antiliragluídos em 8,6% destes doentes tratados com VICTOZA. Anticorpos antiliragluídos de reacção cruzada com peptídeo 1 (GLP- 1) semelhantes aos do glucagon nativo ocorreram em 6,9% dos doentes tratados com VICTOZA no ensaio de monoterapia duplo-cego de 52 semanas e em 4,8% dos doentes tratados com VICTOZA nos ensaios de terapia combinada duplo-cego de 26 semanas. Estes anticorpos de reacção cruzada não foram testados quanto ao efeito neutralizante contra a GLP-1 nativa, pelo que não foi avaliado o potencial de neutralização clinicamente significativa da GLP-1 nativa. Os anticorpos que tiveram um efeito neutralizante no liraglutido num ensaio in vitro ocorreram em 2,3% dos doentes tratados com VICTOZA no ensaio de monoterapia duplo-cego de 52 semanas e em 1,0% dos doentes tratados com VICTOZA no ensaio de terapia combinada duplo-cego de 26 semanas.
A formação de anticorpos não foi associada à redução da eficácia do VICTOZA ao comparar a HbA1c média de todos os doentes com anticorpos positivos e todos os doentes com anticorpos negativos. Contudo, os 3 doentes com os títulos mais elevados de anticorpos antiliragluídos não tiveram redução de HbA1c com tratamento VICTOZA.
Em cinco ensaios de controlo glicémico duplo-cego de VICTOZA, os eventos de um composto de eventos adversos potencialmente relacionados com a imunogenicidade (por exemplo, urticária, angioedema) ocorreram entre 0,8% dos doentes tratados com VICTOZA e entre 0,4% dos doentes tratados com comparador. Urticária foi responsável por aproximadamente metade dos eventos neste composto para pacientes tratados com VICTOZA. Os doentes que desenvolveram anticorpos anti-liraglutido não tiveram maior probabilidade de desenvolver eventos a partir do composto de eventos de imunogenicidade do que os doentes que não desenvolveram anticorpos anti-liraglutido.
No ensaio LEADER, os anticorpos anti-liraglutido foram detectados em 11 dos 1247 (0,9%) doentes tratados com VICTOZA com medidas de anticorpos.
Dos 11 doentes tratados com VICTOZA que desenvolveram anticorpos anti-liraglutido, nenhum foi observado a desenvolver anticorpos neutralizantes ao liraglutido, e 5 doentes (0,4%) desenvolveram anticorpos de reacção cruzada contra a GLP-1 nativa.
Num ensaio clínico com doentes pediátricos de 10 a 17 anos, foram detectados anticorpos anti-liraglutido em 1 (1,5%) doente tratado com VICTOZA na semana 26 e 5 (8,5%) doentes tratados com VICTOZA na semana 53. Nenhum dos 5 tinha anticorpos reactivos cruzados à GLP-1 nativa ou tinha anticorpos neutralizantes.
Experiência Pós-Marketing
As seguintes reacções adversas adicionais foram relatadas durante o uso de VICTOZA após a aprovação. Como esses eventos são relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.
- Carcinoma medular da tiróide
- Desidratação resultante de náuseas, vômitos e diarréia.
- Creatinina sérica aumentada, insuficiência renal aguda ou piora da insuficiência renal crônica, às vezes exigindo hemodiálise.
- Angioedema e reações anafiláticas.
- Reacções alérgicas: erupção cutânea e prurido
- Pancreatite aguda, pancreatite hemorrágica e necrosante, por vezes resultando em morte
- Desordens hepatobiliares: elevações das enzimas hepáticas, hepatite
Ler toda a informação da FDA que prescreve Victoza (Liraglutide Injection)