Venlafaxina é um antidepressivo feniletilamina que, ao contrário dos SSRIs, inibe fortemente a recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina. Em doses elevadas (>375 mg por dia), também parece ter impacto na reabsorção de dopamina e isto pode ser clinicamente significativo no tratamento da depressão. A ação mecanicista da venlafaxina talvez se assemelhe mais à dos tricíclicos que também interferem na recaptação de neurotransmissores monamínicos. No entanto, ao contrário dos tricíclicos, a venlafaxina não tem nenhuma significância para os receptores muscarínicos, alfa adrenérgicos ou histaminérgicos.
Além da seletividade monamínica da venlafaxina, dois outros parâmetros farmacológicos podem distinguir a venlafaxina dos antidepressivos mostother. O primeiro é que a venlafaxina está bastante pouco ligada às proteínas. Enquanto os tricíclicos e SSRIs tendem a estar altamente ligados a soro e proteína tecidual em níveis de 85 por cento ou mais, a venlafaxina está apenas cerca de 30 por cento ligada à albumina.Como resultado, a venlafaxina tem menos probabilidade de ser deslocada por outros medicamentos hermeticamente ligados à proteína, tais como contraceptivos orais e fenitoína (Dilantin).
Outro parâmetro farmacológico distintivo da venlafaxineis que parece causar a rápida down-regulation do sistema betaadrenergic-linked cAMP. Isoprotere-nol (Isaprel) tipicamente induz um aumento de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) incontrolável em animais, e administração crônica com antidepressivos para inibir a produção de AMPc. A diminuição da sensibilidade do sistema beta adrenérgico parece estar associada a um efeito antidepressivo clínico. Neste momento, a venlafaxina é o único antidepressivo conhecido que produz esta baixa regulação da produção de AMPc beta adrenérgico na sequência de uma dose única de pineal de rato. O significado clínico desta descoberta, se replicada, pode ser que a venlafaxina teria uma ação mais precoce. De fato, vários estudos controlados antes da comercialização sugeriram que a venlafaxina pode ter efeitos antidepressivos significativos nas duas primeiras semanas de tratamento (Schweizer e colegas de trabalho1991; Khan 1991, Guelfi e colegas de trabalho 1992; Mendels e colegas1993). No entanto, vários antidepressivos têm parecido promissores como agentes de actuação mais rápida na literatura pré-comercialização, o que só pode ser decepcionante quando estudados mais aprofundadamente. Atualmente, não está claro se a venlafaxina se distinguirá como um antidepressivo que realmente age mais rapidamente ou se seguirá o exemplo de outros antidepressivos que fizeram esta afirmação.
Eficácia na Depressão Maior
A eficácia da venlafaxina no tratamento da depressão maior foi estabelecida por uma série de estudos controlados por placebo.
Em um estudo de Schweizer e colegas (1991),90% dos 224 pacientes ambulatoriais tratados com venlafaxina para depressão maior mostraram uma melhora moderada a acentuada com o tratamento com venlafaxina em comparação com 79% dos pacientes tomando imipramina(Tofranil) e 53% dos pacientes com placebo. A análise do endpoint sugeriu que apenas a venlafaxina foi estatisticamente superior ao placebo devido à maior taxa de atrito do grupo da imipramina (25% contra 16% no grupo da venlafaxina-treatexina). Em um estudo anterior de seis semanas, Schweizer e colegas(1989) compararam a venlafaxina e placebo em 44 pacientes ambulatoriais com maior depressão. Eles descobriram que venlafaxina em doses de até 375mg por dia era mais que o dobro da probabilidade de induzir uma melhora acentuada nos sintomas depressivos do que placebo. Cunninghamand colegas (1994) descobriram que o tratamento com venlafaxina durante seis semanas em 225 pacientes com depressão maior resultou em melhora mais significativa no grupo tratado com venlafaxina (72%) do que nos grupos tratados com tracodona (Desyrel) (60%) ou placebo. A venlafaxina também produziu mais melhora nas escalas de retardo e distúrbios cognitivos da Escala de Classificação de HamiltonDepression. Mendels e coleaguessturou 312 pacientes com depressão ambulatorial em doses que variaram de 25 a 200 mg por dia e descobriu que o grupo de dose mais alta teve uma taxa de resposta significativamente melhor sobre a venlafaxina do que o placebo e que os grupos de dose mais baixa não mostraram um efeito antidepressivo robusto.Finalmente, Khan demonstrou que a venlafaxina era significativamente melhor do que placebo em doses variando de 75 mg por dia a 375mg por dia em 93 pacientes com depressão em regime ambulatório tratados por seis semanas. Até agora, dois estudos sugeriram que a venlafaxina pode ser útil em pacientes com melancolia com depressão severa. Guelfi e os associados fundaram a venlafaxina, rapidamente titulada até a dose máxima de 375 mg por dia, foi superior ao placebo nesta população na primeira semana de tratamento. Em um estudo publicado mais recentemente, Clerc e colegas (1994) encontraram venlafaxina superior à fluoxetina no tratamento de 68 pacientes internados melancólicos com quatro e seis semanas de tratamento. Entretanto, este não foi um estudo controlado por placebo, e os dados devem ser considerados preliminares.
Protocolos de manutenção demonstraram a descoberta esperada de que a venlafaxina também é eficaz na prevenção de recidivas em pacientes com depressão recorrente. Colegas da Entsuahand (1993) relataram em 396 pacientes que responderam ao tratamento intensivo com um antidepressivo e foram mantidos com placebo, imipramina, trazodona ou venlafaxina por um ano. A venlafaxina foi superior ao placebo e pelo menos tão eficaz quanto os outros compostos ativos na prevenção de recidiva de depressão em seis e 12 meses.
Outra possível indicação de venlafaxina está no tratamento da depressão refratária. Dado o seu efeito tanto na serotonina como na norepinefrina, a venlafaxina talvez seja uma opção razoável para tratar pacientes que não responderam a outros tratamentos. Nierenberg e colegas(1993) estudaram a venlafaxina em pacientes que não responderam a nenhum dos três testes antidepressivos adequados de diferentes classes ou dois testes e um curso de terapia eletroconvulsiva (TCE). Dos 82 pacientes que preencheram os critérios de formajor depressão, cerca de um terço desses pacientes refratários foram considerados como respondedores completos ao tratamento com venlafaxina (Escala de classificação HamiltonDepression Rating Scale < 8). Aproximadamente 80 por cento desses respondedores mantiveram sua melhora por, no mínimo, seis meses. Este foi um estudo open-label, porém, e estudos duplo-cego são necessários para confirmar os resultados.
Efeitos colaterais do tratamento
Dada a relativa especificidade da venlafaxina sobre a serotonina e a recaptação anoradrenérgica, alguns dos efeitos adversos que afligem os antidepressivos tricíclicos não são observados com a venlafaxina. Os efeitos anti-muscarínicos como obstipação, blurredvision e retenção urinária não aparecem comumente no tratamento com venlafaxina. Da mesma forma, não há bloqueio alfa adrenérgico que resulte em hipotensão ortostática. Finalmente, efeitos antihista-minicside como ganho de peso e sedação proeminente são incomuns no tratamento com venlafaxina.
A relativa falta de efeitos colaterais em comparação com os tricíclicos não significa, entretanto, que os pacientes não tenham dificuldade em tolerar o medicamento. Cerca de 18 por cento dos pacientes que tomam venlafaxina em estudos pré-comercialização desistiram. Embora geralmente bem tolerada, a venlafaxinespartilha muitos efeitos colaterais com os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, assim como alguns que poderiam ser atribuídos à sua recaptação de norepinefrina.
entre os efeitos colaterais mais comuns da venlafaxina está a náusea. Aproximadamente 37% dos pacientes em estudos pré-comercialização queixaram-se de náuseas, e foi de longe a razão mais comum para os pacientes descontinuarem a droga. Contudo, tal como acontece com os IRSS, os pacientes parecem adaptar-se a este efeito secundário com o tempo. Por volta da quinta semana de tratamento, as queixas de náuseas não são mais evidentes na venlafaxina do que no placebo. Assim, as estratégias para lidar com as náuseas emergentes do tratamento incluem a redução da dose de venlafaxina com titulação mais gradual para cima, tomando o fármaco com alimentos e tranquilizando o paciente de que a náusea irá diminuir com o tempo.
Insônia e sonolência foram a segunda e terceira razões mais comuns para os pacientes descontinuarem o medicamento, com cada uma contribuindo para cerca de 3% dos pacientes que o descontinuaram. Aproximadamente 18% dos pacientes que tomaram venlafaxina queixaram-se de insónias 10% dos pacientes que tomaram placebo. A insónia é, tipicamente, uma insónia inicial, embora também ocorram interrupções médias. Tal como acontece com os IRSS, a insónia por vezes responde à mudança das doses de venlafaxina para o início do dia, evitando a dormência.
Somnolência é um efeito secundário ainda mais comum do que a insónia, com 23% a queixarem-se deste efeito adverso em comparação com apenas 9% dos doentes tratados com placebo. A adaptação também pode ocorrer com sonolência, mas os pacientes parecem queixar-se disso por períodos de tempo mais longos do que as náuseas. Além disso, a sonolência é claramente um efeito colateral relacionado à dose muito mais evidente em doses mais altas do que em doses mais baixas. Portanto, se a sonolência se tornar um problema, cortar a dose e dar tempo para adaptação provavelmente irá ajudar. Mudar as doses para mais tarde no dia e mais perto da hora de dormir também deve ser considerado.
Venlafaxina compartilha muitos outros efeitos colaterais em comum com oSSRIs, incluindo dores de cabeça, disfunção sexual, agitação e transpiração.Esses efeitos colaterais aparecem aproximadamente na mesma taxa que os SSRIs existentes.Um efeito adverso não tipicamente visto com os SSRIs mas relatado com a venlafaxina é a hipertensão emergente do tratamento.
Alguns pacientes tratados com venlafaxina mostram aumentos sustentados na pressão sanguínea. A hipertensão arterial é provavelmente mediada por noradrenoglicemiantes e relacionada à dose. Menos de 5% dos pacientes com doses inferiores a 200 mg apresentam qualquer aumento na pressão arterial, mas 13% dos pacientes com doses superiores a 300 mg apresentam um aumento da pressão diastólica em torno de 7 mmHg. Apesar deste aumento, muito poucas pessoas interrompem a hipertensão venla-faxinesecundária. Menos de 1% dos pacientes em estudos pré-comercialização tiveram um aumento suficientemente significativo da pressão arterial para justificar a interrupção do medicamento.
Simplesmente, a incidência de hipertensão hipertensiva emergente no tratamento garante a monitorização da pressão arterial a cada consulta, particularmente nos dois primeiros meses de terapia. Embora não existam indicações específicas para o tratamento com venlafaxina, deve-se ter cautela com alguns pacientes. Por exemplo, pacientes com doença cardíaca congestiva avançada e uma fração de ejeção sistólica muito baixa podem ser sensíveis até mesmo a pequenos aumentos na pós-carga induzida pela venlafaxina. Tais pacientes não precisam ser excluídos do tratamento com venlafaxina, mas necessitarão de monitoramento mais vigilante.
Interações Potenciais de Drogas
Venlafaxina geralmente compartilha o mesmo potencial de interação medicamentosa que os SSRIs têm. Devido ao risco dos pacientes desenvolverem sintomas serotonérgicos potencialmente letais, a venlafaxina não deve ser usada concomitantemente com um inibidor da monaminoxidase. O fabricante recomenda que a venlafaxinebe seja descontinuada duas semanas antes de se iniciar uma IMAO. Isto é comparável às recomendações para paroxetina (Paxil) e sertralina (Zoloft). Entretanto, como a meia-vida da venlafaxina é consideravelmente menor do que a de qualquer um dos IRSS, alguns investigadores sentem-se confiantes em esperar apenas uma semana antes de iniciar o tratamento com uma IMAO.
Outra diferença entre os IRSS e a venlafaxina pode ser a possibilidade de inibir algumas enzimas hepáticas. Os SSRIs, particularmente a paroxetina e a fluoxetina, tendem a saturar a isoenzima IID6P-450 que é responsável pelo metabolismo de muitas classes de medicamentos, incluindo os antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e carbamazepina (Tegretol). Como resultado, os níveis séricos destes outros medicamentos podem aumentar substancialmente quando usados concomitantemente com a maioria dos SSRIs. A venlafaxina, por outro lado, parece ser consideravelmente menos potente que a sertralina ao saturar a enzima IID6. Assim, a venlafaxina deve ter menor probabilidade de elevar os níveis séricos de várias drogas psicotrópicas importantes.
No entanto, a venlafaxina é metabolizada pelo sistema P-450 e drogas como a cimetidina (Tagamet) que inibem o sistema irá elevar os níveis séricos de venlafaxina. Assim, doses menores de venlafaxina podem ser necessárias quando usadas concomitantemente com estas drogas.
Não há interação conhecida entre venlafaxina e estas drogas como lítio, etanol ou as benzodiazepinas.
Dose
A meia-vida da venlafaxina (quatro horas) e seu metabólito ativo(11 horas) é bastante curta em relação a alguns antidepressivos como a fluoxetina. A meia-vida curta indica a necessidade de uma dosagem mais freqüente. A dose geralmente não parece oferecer vantagens em relação à dose de oferta. Dada a probabilidade de um maior cumprimento da dose de oferta, faz sentido usar geralmente este regime de dosagem. No entanto, nas doses mais elevadas, 300 a 400 mg por dia, alguns pacientesanecdotalmente parecem tolerar melhor o regime de maré. Semelhante aos SSRIs, a venlafaxina parece ter uma dose linear responsável. Doses mais elevadas estão associadas a uma maior eficácia, assim como a mais efeitos secundários. Os dados indicariam que a maioria dos pacientes responderá a doses na faixa de 75 mg a 225 mg por dia. Os pacientes internados mais deprimidos e melancólicos têm sido frequentemente tratados com doses entre 300 mg e 400 mg por dia.
A maioria dos pacientes pode ser iniciada a 37,5 mg de lance. Existem, no entanto, várias exceções a este regime. Uma exceção são os pacientes com doença hepática extensa, como a cirrose. Como a venlafaxineis metabolizada através do sistema do citocromo P-450, os pacientes com doença hepática grave devem provavelmente ser iniciados com metade da dose habitual de iniciação. Da mesma forma, pacientes com função hepática significativamente diminuída também devem ser iniciados e mantidos em doses menores de venlafaxina, uma vez que limparão o medicamento de forma menos eficiente. No entanto, muitos psiquiatras geriátricos estão iniciando seus pacientes com 25 mg por dia, o que parece razoável, dada a redução do clearance hepático e renal de pacientes idosos.
Uma abordagem comum para titulação da dose para cima, permitindo a adaptação aos efeitos colaterais, é começar com 37,5 mg por duas semanas e, em seguida, aumentar a dose em 75 mg por semana até atingir a dose de 225 mg por dia. Esta dosagem parece ser adequada para a maioria dos pacientes ambulatoriais com depressão leve a moderada; pacientes internados e ambulatoriais com episódios depressivos mais graves podem necessitar de titulação mais rápida com doses na faixa de 300 mg a 400 mg. Em estudos pré-comercialização em regime de internamento, a dose por vezes seria aumentada para mais de 300 mg em apenas 7 dias. O fabricante, entretanto, aconselha aumentar a dose em não mais de 75 mg a cada quatro dias.
Venlafaxina parece ser um medicamento seguro e eficaz para o tratamento de depressão grave. Ela pode oferecer vantagens sobre os SSRIs na medida em que atua em vários sistemas neurotransmissores de monoamina em vez de atuar principalmente sobre a serotonina. Há alguns dados sugestivos mas preliminares sobre o rápido início da ação e utilidade em pacientes com depressão mais grave, bem como em pacientes refratários. Estudos mais controlados são necessários para determinar se estes achados podem ser apoiados. As principais desvantagens da venlafaxina neste período de tempo é a dosagem dividida, um perfil de efeito colateral que parece beno melhor do que os SSRIs e uma falta de experiência geral com a droga. O tempo dirá quão importante é a venlafaxina no arsenal de antidepressivos de crescimento rápido.
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1. Venlafaxine caberia melhor em qual das seguintes classes de antidepressivos?
a. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
b. Antidepressivos tricíclicos
c. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina norepinefrina
d. Inibidores da monoamina oxidase
2. Características farmofaxinas potencialmente importantes da venlafaxina incluem:
a. Regulação rápida de cAMP
b. Baixa ligação protéica
c. Meia-vida curta
d. Todas as interações sérias podem ocorrer quando a venlafaxina é usada concomitantemente com a venlafaxina
a. Inibidores da monoamina oxidase
b. Lithium
c. Álcool
d. Os efeitos secundários mais comuns do tratamento com venlafaxina são
a. Náusea, insônia e sonolência
b. Obstipação, visão turva e boca seca
c. Disfunção sexual e ortostatismo
d. Astenia, frequência urinária e hipertensão arterial
5. Há dados preliminares sobre a utilidade da venlafaxina em todas as seguintes populações deprimidas, exceto:
a. Pacientes com depressão refratária
b. Pacientes ambulatoriais com depressão maior
c. Pacientes internados com depressão melancólica
d. Pacientes internados com depressão atípica