FARMACOLOGIA CLÍNICA
Trimetoprim (comprimido de trimetoprim) é rapidamente absorvido após a administração oral. Existe no sangue como formas não ligadas, ligadas a proteínas e metabolizadas. Dez a vinte por cento da trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) em comprimidos) é metabolizada, principalmente no fígado; o restante é excretado inalterado na urina. Os principais metabolitos da trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) em comprimidos são os 1- e 3-óxidos e os derivados 3′- e 4′-hidroxi. A forma livre é considerada como a forma terapeuticamente ativa. Aproximadamente 44% da trimetoprim (comprimido de trimetoprim) está ligada a proteínas plasmáticas.
Mean concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 1 mcg/mL ocorrem 1 a 4 horas após a administração oral de uma dose única de 100 mg. Uma dose única de 200 mg resultará em níveis séricos aproximadamente duas vezes mais altos. A meia-vida do trimetoprim (comprimido de trimetoprim) em comprimidos) varia de 8 a 10 horas. No entanto, os pacientes com função renal gravemente afectada apresentam um aumento da meia-vida do trimetoprim (comprimido de trimetoprim), o que requer um ajuste da dose ou não utilizar o medicamento nesses pacientes (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Durante um estudo de 13 semanas de trimetoprim (comprimido de trimetoprim) administrado numa dose diária de 200 mg (50 mg q.i.d.), a concentração média mínima estável do fármaco foi de 1,1 mcg/mL. As concentrações em estado estacionário foram obtidas dentro de 2 a 3 dias da administração crônica, e foram mantidas durante todo o período experimental.
A excreção do trimetoprim (comprimido de trimetoprim) é principalmente pelos rins através da filtração glomerular e secreção tubular. As concentrações urinárias de trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) são consideravelmente maiores do que as concentrações no sangue.
Após uma dose oral única de 100 mg, as concentrações urinárias de trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) variaram de 30 a 160 mcg/mL durante o período de 0 a 4 horas e diminuíram para aproximadamente 18 a 91 mcg/mL durante o período de 8 a 24 horas. Uma dose oral única de 200 mg resultará em trimetoprim (comprimido de trimetoprim) com níveis de urina aproximadamente duas vezes mais altos. Após a administração oral, 50% a 60% da trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) é excretada na urina em 24 horas, aproximadamente 80% desta é trimetoprim não metabolizado (trimethoprim em comprimidos).
Desde que a flora vaginal e fecal normal são a fonte da maioria dos agentes patogénicos que causam infecções do tracto urinário, é relevante considerar a distribuição da trimetoprim nestes locais. As concentrações de trimetoprim (comprimido de trimetoprim) em secreções vaginais são consistentemente maiores do que as encontradas simultaneamente no soro, sendo tipicamente 1,6 vezes as concentrações de amostras de soro obtidas simultaneamente. Um número suficiente de trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) é excretado nas fezes para reduzir ou eliminar marcadamente os organismos sensíveis à trimetoprim da flora fecal.
Trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) também passa a barreira placentária e é excretado no leite humano.
Microbiologia
Trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) em comprimidos) bloqueia a produção de ácido tetrahidrofólico a partir do ácido dihidrofólico ligando-se e inibindo de forma reversível a enzima necessária, a dihidrofolato redutase. Esta ligação é muito mais forte para a enzima bacteriana do que para a enzima mamífera correspondente. Assim, o trimetoprim (comprimido de trimetoprim) interfere seletivamente na biossíntese bacteriana dos ácidos nucléicos e proteínas.
Em testes de diluição vitroserial mostraram que o espectro da actividade antibacteriana do trimetoprim (trimethoprim (trimethoprim em comprimidos) em comprimidos) inclui os patogénios comuns do tracto urinário com excepção de Pseudomonas aeruginosa.
Os organismos fecais dominantes não-Entero-bacteriaceae, Bacteroides spp. e Lactobacillusspp.., não são susceptíveis à trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) concentrações obtidas com a dose recomendada.
Trimetoprim (trimetoprim em comprimidos) em comprimidos) demonstrou ser activo contra a maioria das estirpes dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como nas infecções clínicas, tal como descrito na secção INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO.
Microorganismos aeróbios gram-positivos
Estafilocococcusspecies (cepas coagulase negativas, incluindo S. saprophyticus)
Grama-eróbia…microorganismos negativos
Enterobactérias
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Métodos de teste de susceptibilidade
Técnicas de diluição
Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas de antimicrobianos (MICs). Estas MICs fornecem estimativas da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As MICs devem ser determinadas usando um procedimento padronizado. Os procedimentos padronizados são baseados num método de diluição1 (caldo ou ágar) ou equivalente com concentrações de inóculo padronizadas e concentrações padronizadas de trimetoprim (comprimido de trimetoprim) em pó. Os valores de MIC devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:
Para testar Enterobacteri-aceae e Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretação |
| ≤ 8 | Susceptível (S) |
| ≥ 16 | Resistente (R) |
Um relatório de “Susceptível” indica que é provável que o patógeno seja inibido se o composto antimicrobiano no sangue atingir as concentrações normalmente alcançáveis. Um relatório de “Intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equívoco e, se o microrganismo não for totalmente suscetível a drogas alternativas clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria implica uma possível aplicabilidade clínica em locais do corpo onde o medicamento é fisiologicamente concentrado ou em situações onde se pode utilizar uma dose elevada de medicamento. Esta categoria também fornece uma zona tampão que impede que pequenos fatores técnicos descontrolados causem grandes discrepâncias na interpretação. Um relatório de “Resistente” indica que não é provável que o patógeno seja inibido se o composto antimicrobiano no sangue atingir as concentrações normalmente alcançáveis; outra terapia deve ser selecionada. Os procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de microorganismos de controle laboratorial para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais. Trimetoprim padrão (trimetoprim em comprimidos) um pó deve fornecer os seguintes valores MIC:
| Microorganismo | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4.0 |
| aMuito dependente do meio. | |
Técnicas de difusão
Métodos quantitativos que requerem a medição dos diâmetros das zonas também fornecem estimativas reprodutíveis da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Um desses procedimentos padronizados2 requer o uso de concentrações de inóculos padronizadas. Este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 5 mcg de trimetoprim para testar a susceptibilidade dos microrganismos ao trimetoprim (trimethoprim (comprimido de trimetoprim) em comprimidos).
Relatórios do laboratório fornecendo resultados do teste padrão de susceptibilidade de um disco de 5 mcg de trimetoprim (trimethoprim (comprimido de trimetoprim)) disco deve ser interpretado de acordo com os seguintes critérios:
Para testar Enterobacteri-aceae e Staphylococcus spp.:
| Diâmetro da zona (mm) | Interpretação |
| ≥ 16 | Susceptível (S) |
| 11-15 | Intermediário (I) |
| ≤ 10 | Resistente (R) |
Interpretação deve ser como indicado acima para resultados usando técnicas de diluição. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste em disco com o MIC para trimetoprim (comprimido de trimetoprim) .
Como com técnicas de diluição padronizadas, os métodos de difusão requerem o uso de microorganismos de controle laboratorial que são usados para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais. Para a técnica de difusão, o discob de 5 mcg de trimetoprim (comprimido de trimetoprim) deve fornecer os seguintes diâmetros de zona nestas cepas de controle de qualidade de teste laboratorial.
| Microorganismo | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Microorganismo | Diâmetro da zona (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton ágar deve ser verificado para níveis excessivos de timidina. Para determinar se o meio Mueller-Hinton tem níveis suficientemente baixos de timidina e timina, um Enterococcus faecalis (ATCC 29212 ou ATCC 33186) pode ser testado com trimetoprim (trimethoprim (comprimido de trimetoprim)) / discos de sulfametoxazol. Uma zona de inibição ≥ 20 mm que é essencialmente livre de colónias finas indica um nível suficientemente baixo de timidina e timina.
1. Comité Nacional de Normas Laboratoriais Clínicas. Métodos para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana de Diluição para Bactérias que Crescem Aerobiamente. 3ª ed.; Padrão Aprovado. Documento NCCLS M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, Janeiro, 1997.
2. Comitê Nacional de Padrões para Laboratórios Clínicos. Padrões de Desempenho para Testes de Susceptibilidade de Discos Antimicrobianos. Sexta Edição. Aprovado Padrão NCCLS Documento M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, Janeiro, 1997.