A prevalência de Staphyloccocus aureus resistente à meticilina (MRSA) como patógeno em hospitais e outros ambientes comunitários ressalta a importância da erradicação da infecção.1 Como MRSA não é suscetível aos antibióticos comumente utilizados, agentes antimicrobianos alternativos estão sendo procurados para sua erradicação. Uma área de interesse envolve o uso de óleo de árvore de chá, que estudos demonstraram tratar eficazmente infecções de bactérias resistentes a medicamentos, incluindo MRSA.2
Introdução
Staphyloccocus aureus, mais comumente conhecida como bactéria estafilocócica ou MRSA, é uma bactéria anaeróbica em forma de coco Gram-positivo retratada na Figura 1.1 MRSA é um tipo de bactéria estafilococócica resistente a antibióticos beta-lactâmicos, como penicilina, amoxicilina, oxacilina e meticilina. MRSA também está se tornando resistente à mupirocina, o antibiótico padrão atual utilizado no tratamento da infecção por MRSA.3 MRSA frequentemente coloniza a pele ou narinas de indivíduos saudáveis, e é relativamente inofensivo nesses locais.1 Se S. aureus entrar no corpo (por exemplo, feridas, cortes), ele pode causar infecções. Nesses casos, a infecção por MRSA pode variar de leve (por exemplo, espinhas) a com risco de vida (por exemplo, infecção da corrente sanguínea, das articulações ou dos ossos).1 MRSA se propaga por contato e é mais comumente contraído em locais públicos, ou seja, hospitais.
O óleo de árvore de chá (TTO) é o óleo essencial derivado por destilação a vapor da planta nativa australiana Melaleuca alternifolia. O óleo de árvore de chá tem sido utilizado durante séculos como anti-séptico tópico. Acredita-se que o TTO tenha propriedades antibacterianas, antifúngicas, antivirais e anti-inflamatórias quando usado topicamente.4 O TTO pode ser encontrado como aditivo em produtos de beleza e saúde, incluindo xampu, sabonete e spray nasal. Embora as anedotas históricas endossem as propriedades medicinais da TTO, poucos estudos clínicos foram conduzidos para apoiar tais alegações. Estudos clínicos, porém poucos indicam que o óleo de árvore de chá pode tratar a infecção da pele causada por MRSA.4 As propriedades antimicrobianas do óleo de árvore de chá são atribuídas a pertencer a uma classe de produtos químicos conhecidos como terpenos, especificamente terpinen-4-ol.4 Os efeitos bactericidas do óleo de árvore de chá tornam esse extrato vegetal uma adição ou suplemento plausível a um plano de tratamento de MRSA.
Composição e química do óleo de árvore de chá
O TTO comercialmente disponível é uma composição de quase 100 compostos químicos determinados por cromatografia gasosa espectrometria de massa.5 O TTO é composto principalmente de uma classe de produtos químicos chamados monoterpenos. Tipicamente, os monoterpenos são hidrocarbonetos voláteis e aromáticos que são lipofílicos, significando que eles podem se dissolver em gorduras ou lipídios.4
Terpinen-4-ol, retratado na Figura 2, é o composto monoterpênico específico que se acredita ser o principal responsável pela atividade anti-microbiana da TTO. Este composto hidrocarbônico tem um grupo alcoólico ligado ao quarto carbono. Como todos os monoterpenos, a estrutura de hidrocarbonetos de terpinen-4-ol dá à molécula propriedades lipofílicas.4 Os pesquisadores afirmam que a natureza lipofílica dos monoterpenos contribui para sua atividade antimicrobiana, embora os detalhes exatos do mecanismo antimicrobiano não sejam conhecidos atualmente.4 Outros compostos monoterpênicos na TTO incluem 1,8-cineole, terpinoleno e α-terpineol, cujas propriedades medicinais também estão sob investigação.4
TTO composição está disponível comercialmente em vários quimiótipos. O quimiotipo mais comum é o quimiotipo terpinen-4-ol onde o terpinen-4-ol compreende entre 30 a 40% do TTO comercialmente disponível.4 Uma composição relativamente alta de terpinen-4-ol é mais comum na produção comercial devido ao seu amplo espectro demonstrado de atividades biológicas. 4,5
Atividade antimicrobiana: Dano por Membrana Citoplasmática
O alvo da atividade antimicrobiana da TTO, e a principal razão para a sua eficácia laboratorial e clínica, é relatada como sendo a membrana citoplasmática de MRSA. A membrana da célula bacteriana separa fisicamente o ambiente interno da célula do ambiente externo. Ela é seletivamente permeável a moléculas orgânicas e íons. Como tal, regula o movimento de água e outras substâncias para dentro e para fora da célula.6 Se a permeabilidade da membrana fosse comprometida, a barreira entre o ambiente interno e externo seria enfraquecida. Consequentemente, material estranho poderia entrar na célula mais facilmente, enquanto material citoplasmático poderia deixá-la mais facilmente (como mostrado na Figura 3).7,2
Baseado na lipofilicidade da molécula terpineno-4-ol e outros componentes da TTO, os pesquisadores propuseram que a TTO pode se inserir e danificar as membranas biológicas ricas em lipídios.4 Estudos examinando a integridade da membrana após o tratamento TTO indicam que o óleo essencial perturba a função vital da membrana biológica 7,2
Um estudo in vitro (ou seja, laboratorial) realizado por Cox et al. descobriram que o tratamento TTO perturbou a permeabilidade da membrana do MRSA, o que permitiu que o iodeto de propidio, uma substância estranha, entrasse na célula e que íons de potássio, parte do material citoplasmático, deixassem a célula.7 Outro estudo in vitro demonstrou que o MRSA tratado com TTO tinha maior suscetibilidade ao cloreto de sódio (NaCl), uma toxina celular.2 A partir dessas evidências, os pesquisadores acreditavam que o TTO alterava a membrana celular.
A perda de material intracelular e a incapacidade de manter a regulação osmótica é consistente com um mecanismo de ação que envolve a perda da integridade da membrana. Apesar das evidências de danos na membrana citoplasmática, o mecanismo molecular dessa deficiência ainda é desconhecido e merece mais pesquisas.4
Tratamento e Eficácia
Efforts to validate the therapeutic properties of tea tree oil (TTO) have produced in vitro and clinical studies showing that TTO treatment eradicates and reduces MRSA infection, respectively. Enquanto a TTO exibe eficiência in vitro e clínica, a TTO não foi demonstrada para evitar a colonização inicial de MRSA. Vários estudos descritos abaixo e ilustrados pela Figura 4 apoiam as alegações defendidas pelos curandeiros tradicionais de que a TTO é um agente antimicrobiano eficaz.
Eficácia in vitro
A eficácia do óleo de árvore de chá (TTO) contra MRSA foi demonstrada em estudos laboratoriais utilizando amostras cultivadas de S. aureus. Um estudo in vitro realizado por May et al. mostrou que 99,9% do isolado de MRSA foi morto pelo TTO em 4 horas e que tudo foi erradicado após 6 horas de exposição contínua a 5% do TTO.8 Esses resultados sugerem que as propriedades antimicrobianas do TTO fazem dele um bom agente para controlar MRSA e reduzir sua transmissão entre humanos.
Eficiência Clínica
A eficiência da TTO na erradicação de culturas de MRSA in vitro levou a testes clínicos com pacientes humanos usando produtos melhorados com TTO. A TTO pode ser adicionada a produtos comerciais, como gel de lavagem corporal, creme de pele e pomada nasal, devido às suas propriedades antimicrobianas. A eficácia clínica do banho corporal e dos cremes para a TTO como agente descolonizador de MRSA tem sido apoiada por Caelli et al. e Dryden et al..9, 3 Ambos os pesquisadores constataram que o tratamento da TTO é tão eficaz quanto o regime de tratamento padrão, indicando que o tratamento da TTO pode melhorar um regime de erradicação de MRSA.
Caelli et al. determinaram clinicamente que o tratamento da TTO era tão eficaz quanto o tratamento médico padrão para MRSA.9 Caelli comparou a eficácia do tratamento da TTO com a dos tratamentos padrão contra MRSA, medida pelas concentrações de MRSA na pele e no nariz de pacientes humanos após o tratamento.9 Em comparação com o tratamento padrão, o regime tópico de óleo de árvore de chá reduziu ou erradicou a infecção por MRSA em mais indivíduos. Apesar desse achado otimista, o pequeno tamanho da amostra impediu que esse resultado fosse estatisticamente significativo. Consequentemente, Caelli concluiu que o tratamento com a TTO teve um efeito semelhante ao tratamento médico padrão na erradicação de MRSA 5
Num estudo semelhante, Dryden et al. descobriram que a TTO eliminou melhor as infecções cutâneas relacionadas a MRSA do que o tratamento médico padrão.3 O estudo clínico da Dryden constatou que a aplicação diária de 5% de TTO de lavagem corporal e 10% de creme de TTO era mais eficaz do que o tratamento padrão para eliminar lesões cutâneas associadas à infecção por MRSA.3 Embora a pesquisa sugira a eficácia da TTO contra MRSA, mais estudos clínicos teriam de ser realizados a fim de avaliar de forma abrangente os efeitos da TTO em pacientes com MRSA. A partir dessas experiências, a TTO foi considerada suficientemente eficaz, segura e bem tolerada para ser considerada parte de um regime de erradicação de MRSA.3
Toxicidade cutânea
Apesar de caracterizar as propriedades antimicrobianas da TTO, os pesquisadores não têm feito muito trabalho sobre a segurança e toxicidade do uso tópico da TTO. A razão para o uso tópico contínuo da TTO baseia-se principalmente em evidências anedóticas de seu uso seguro em baixas concentrações.4 Nenhuma morte humana devido à exposição à TTO foi relatada.4 Embora existam poucos estudos científicos substanciais sobre a segurança da TTO, esta pode causar reações irritantes ou alérgicas quando aplicada na pele.4 Mais evidências concretas da toxicidade da TTO seriam necessárias a fim de determinar sua concentração ideal para uso seguro.
Susceptibilidade à Resistência a Antibióticos após Exposição à TTO
As formas disponíveis de TTO variam de óleo puro a produtos de varejo para cuidados pessoais de saúde, cuidados domiciliares e cuidados com animais de estimação.10 As preparações comerciais de TTO, que podem variar nas concentrações de seus componentes, fornecem aos usuários mais oportunidades de aplicar a TTO em concentrações ineficazes. O uso crescente da TTO também implica que uma diversidade de micróbios está entrando em contato com concentrações subletais de TTO.10 Existe a preocupação de que a exposição de MRSA a concentrações subletais de TTO possa levar à diminuição da suscetibilidade a antibióticos (ou seja, ao aumento da resistência a antibióticos). 11
Resistência antibiótica induzida pela TTO é improvável
Se a exposição à TTO diminui a suscetibilidade a antibióticos em MRSA continua sendo um tema de investigação. As evidências foram apresentadas para ambos os lados deste debate por McMahon et al e Thomsen et al.12,13 Ambos os pesquisadores utilizaram desenho experimental semelhante: examinaram as alterações nas concentrações inibitórias mínimas (CIM) de vários antibióticos antes e depois que o MRSA foi inoculado com óleo de árvore de chá por 72 horas. 12,13 O estudo-chave de McMahon relatou que a habituação de isolados de MRSA a uma concentração subletal de TTO aumentou a resistência de MRSA aos antibióticos.12 Durante uma tentativa de replicar os achados de McMahon, Thomsen descobriu, em vez disso, que a habituação de isolados de MRSA a uma concentração subletal de TTO não aumentou a resistência a antibióticos de MRSA.13 Embora os achados de McMahon não pudessem ser confirmados, seu estudo-chave motivou uma série de outros estudos sobre a possibilidade de resistência a antibióticos induzida por MRSA.
Outras investigações relatam que é improvável que o TTO induza resistência a antibióticos. Um estudo de Hammer et al. secundou a idéia de Thomsen de que a exposição a níveis subletais de óleo de árvore de chá não estava ligada ao desenvolvimento de resistência aos antibióticos.14 Hammer também alegou que, uma vez que os monoterpenos têm como alvo a “estrutura, função e integridade das membranas microbianas, parece improvável que surja a verdadeira resistência” do uso do TTO.14
Implicações da resistência aos antibióticos induzida pela TTO
Dado o significado clínico inexplorado da resistência aos antibióticos induzida pela TTO, a discussão da resistência aos antibióticos induzida pela TTO permanece relevante.12 Se for constatado impacto na susceptibilidade aos antibióticos, as concentrações de TTO em produtos de varejo podem ser aumentadas para que haja menor exposição a concentrações subletais de TTO.12 Isso pode ser conseguido através da legislação ou regulamentação da formulação de TTO.
Conclusão
Descobrir terapia alternativa para o tratamento de MRSA é muito importante, pois a resistência aos antibióticos torna-se mais prevalente. A crescente resistência de MRSA à mupirocina, o antibiótico primário nos tratamentos padrão de erradicação de MRSA, tem sido notada pela Dryden.3 Como a TTO mostra poucos sinais de indução de suscetibilidade a antibióticos em MRSA no tratamento, um tratamento alternativo é o uso de óleo de árvore de chá como agente antimicrobiano.13
A aplicação de um regime de TTO é comparável ao tratamento padrão de MRSA na erradicação de MRSA.9,3 O mecanismo relatado para os efeitos bactericidas da TTO é o dano à membrana citoplasmática, tornando a membrana mais permeável a substâncias, como a água.2 Uma osmoregulação deficiente pode levar à lise celular.2
Pesquisa atual foca no mecanismo de ação, segurança e efeito da TTO na suscetibilidade a antibióticos. Embora acredita-se que a lesão da membrana citoplasmática seja o principal efeito bactericida, o mecanismo ainda está em grande parte inexplorado. Outras pesquisas examinam os efeitos citotóxicos do óleo de árvore de chá comercial se aplicado topicamente na pele humana.15 Tais investigações determinariam a segurança da aplicação da TTO em uma base regular e, espera-se, a força ideal da TTO para formulação farmacêutica.
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[Editado por Karen Leung, uma estudante de Nora Sullivan em BIOL187S (Microbial Life) no The Keck Science Department of the Claremont Colleges Spring 2013.