Efeitos colaterais
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de uma droga não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 5 ensaios de Fase 3 combinados, aleatórios, duplo-cegos e controlados em pacientes com AR, PsA e AS (ensaios RA-1, RA-2, RA-3, PsA e AS). Estes 5 ensaios incluíram 639 pacientes tratados com controlo e 1659 pacientes tratados com SIMPONI, incluindo 1089 com AR, 292 com PsA, e 278 com AS. Os dados de segurança em 1233 pacientes tratados com SIMPONI com colite ulcerosa de 3 ensaios de Fase 2/3 combinados, randomizados, duplo-cegos e controlados também são descritos abaixo (ensaios UC-1, UC-2 e UC-3) . A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a reações adversas nos ensaios da Fase 3 controlada até a Semana 16 em RA, PsA e AS foi de 2% para pacientes tratados com SIMPONI e 3% para pacientes tratados com placebo. As reacções adversas mais comuns que levaram à descontinuação do SIMPONI nos ensaios da Fase 3 controlada em AR, PsA e AS até à Semana 16 foram sepsis (0,2%), alanina aminotransferase aumentada (0,2%), e aspartato aminotransferase aumentada (0,2%). As reações adversas medicamentosas mais comuns que levaram à descontinuação até a Semana 60 dos ensaios daUC em pacientes que receberam indução SIMPONI e 100 mg durante a manutenção, em comparação com pacientes que receberam indução SIMPONI e manutenção placeboduring, foram tuberculose (0,3% vs. 0,6%) e anemia (0,3% vs. 0%), respectivamente.
As reacções adversas mais graves foram:
- Infecções graves
- Malignidades
Infecção do trato respiratório superior e nasofaringite foram as reações adversas mais comuns relatadas nos ensaios combinados de Fase 3 RA, PsA e AS até a Semana 16, ocorrendo em 7% e 6% dos pacientes tratados com SIMPONI em comparação com 6% e 5% dos pacientes tratados com controle, respectivamente.
Infecções
Em ensaios controlados de Fase 3 até a Semana 16 na AR, PsA e AS, foram observadas infecções em 28% dos pacientes tratados com SIMPONI, em comparação com 25% dos pacientes tratados com controle. Para infecções graves, consulte a secção Avisos e Precauções . No ensaio da Fase 2/3 controlada da indução do SIMPONI até a Semana 6 na UC, as taxas de infecções foram semelhantes nos pacientes tratados com SIMPONI 200/100 mg e nos pacientes tratados com placebo, ou aproximadamente 12%. Até a Semana 60, a incidência por ano de infecções foi semelhante em pacientes que receberam indução SIMPONI e 100 mg durante a manutenção, em comparação com pacientes que receberam indução SIMPONI e placebo durante a parte de manutenção do ensaio UC.
Demielinização
No ensaio controlado de Fase 2/3 de indução SIMPONI até a Semana 6, não foram observados casos de desmielinização em pacientes tratados com SIMPONI 200/100mg ou pacientes tratados com placebo. Até a Semana 60, houve nocases de desmielinização no grupo SIMPONI 100-mg durante a manutenção. Um caso de desmielinização do SNC foi observado no grupo de manutenção com placebo em um paciente que recebeu SIMPONI 400/200 mg durante a indução.
Liver Enzyme Elevations
Existiram relatos de reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática aguda, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF. Nos ensaios da Fase 3 controlada do SIMPONI em pacientes com AR, PsA e AS até a Semana 16, as ALTelevations ≥ 5 x ULN ocorreram em 0,2% dos pacientes tratados com controle e 0,7% dos pacientes tratados com SIMPONI e elevações de ALT ≥ 3 x ULN ocorreram em 2% dos pacientes tratados com controle e 2% dos pacientes tratados com SIMPONI. Uma vez que muitos dos pacientes nos ensaios da Fase 3 para AR, PsA e AS também estavam a tomar medicamentos que causam elevações enzimáticas no fígado (por exemplo, AINEs, MTX), a relação entre o SIMPONI e a elevação da enzima hepática não é clara.
Nos ensaios da Fase 2/3 UC, a incidência de ALT elevations≥ 5 x ULN foi semelhante nos pacientes tratados com SIMPONI e nos pacientes tratados com placebo, ou aproximadamente 1%, com uma duração média de seguimento de 46 semanas e 18 semanas, respectivamente. As elevações de ALT ≥ 3 x ULN ocorreram em 2,0% dos pacientes tratados com SIMPONI, em comparação com 1,5% dos pacientes tratados com placebo, com uma duração média de seguimento de 46 semanas e 18 semanas, respectivamente.
Autoimunidade e Autoanticorpos
Nos ensaios de Fase 3 controlados em pacientes com AR,PsA, e AS até a Semana 14, não houve associação do tratamento SIMPONI e o desenvolvimento de anticorpos anti-dsDNA recentemente positivos. Nos ensaios da Fase 3 inRA, PsA e AS até 1 ano de seguimento, 4,0% dos doentes tratados com SIMPONI e 2,6% dos doentes de controlo eram novos anticorpos antinucleares (ANA)-positivos (atiters de 1:160 ou mais). A frequência de anticorpos antidsDNA em 1 ano de seguimento foi incomum em pacientes que eram antidsDNA negativos na linha de base.Até a Semana 60 dos ensaios UC, 3,5% dos pacientes que receberam SIMPONI-indução e 100 mg durante a manutenção eram novos ANA-positivos (em títulos de 1:160 ou maior), comparado com 3,5% dos pacientes que receberam SIMPONI indução e placebo durante a parte de manutenção do ensaio UC. A frequência de anticorpos antidsDNA durante 1 ano de seguimento em pacientes que foram antidsDNA negativos na linha de base foi de 0,5% em pacientes que receberam indução SIMPONI e 100mg durante a manutenção, comparado com 0% em pacientes que receberam indução SIMPONI e placebo durante a manutenção .
Reações do local de injeção
Em ensaios controlados de Fase 3 até a Semana 16 em RA, PsA e AS, 6% dos pacientes tratados com SIMPONI tiveram reações do local de injeção, comparado com 2% dos pacientes tratados com controle. A maioria das reações no local de injeção foram leves e a manifestação mais freqüente foi o eritema do local de injeção.
No ensaio controlado de Fase 2/3 até a Semana 6 na UC,3,4% dos pacientes tratados com SIMPONI tiveram reações no local de injeção em comparação com 1,5% nos pacientes tratados com controle. A maioria das reações no local da injeção foram leves e moderadas e a manifestação mais freqüente foi o siteerythema da injeção.
Nos ensaios controlados de Fase 2 e 3 em AR, PsA, AS e Fase 2/3 UC, nenhum paciente tratado com SIMPONI desenvolveu reações anafiláticas.
Outras reações adversas
A tabela 1 resume as reações adversas que ocorreram a uma taxa de pelo menos 1% no grupo SIMPONI ± DMARD e com incidência maior do que no grupo placebo ± DMARD durante o período controlado dos 5 ensaios conjuntos de Fase 3 até a Semana 16 em pacientes com AR, PsA, e EAS.
Tabela 1: Reações adversas relatadas por ≥ 1% de pacientes tratados com SIMPONI e com maior incidência do que placebo nos ensaios de Fase 3 de AR, PsA, e AS até a semana 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| Patientes tratados | 1659 | 639 |
| Reacção adversa | ||
| Infecções e infestações | ||
| Infecção do tracto respiratório superior (nasofaringite, faringite, laringite, e rinite) | 16% | 13% |
| Infecções virais (como gripe e herpes) | 5% | 3% |
| Bronquite | 2% | 1% |
| Fungos superficiais infecções | 2% | 1% |
| Sinusite | 2% | 1% |
| Desordens gerais e condições do local de administração | ||
| Reacção do local de injecção (eritema do local de injecção, urticária, endurecimento, dor, nódoas negras, prurido, irritação, parestesia) | 6% | 2% |
| Investigações | ||
| Alanina aminotransferase aumentada | 4% | 3% |
| Aspartate aminotransferase aumentada | 3% | 2% |
| Desordens vasculares | ||
| Hipertensão | 3% | 2% |
| Desordens do sistema nervoso | ||
| Tontura | 2% | 1% |
| Paresestesia | 2% | 1% |
| Desordens gastrointestinais | ||
| Constipação | 1% | <1% |
| a Pacientes podem ter tomado MTX concomitante,sulfassalazina, hidroxicloroquina, corticosteróides em dose baixa (≤ 10 mg de prednisona/dia ou equivalente), e/ou AINEs durante os ensaios). | ||
Reacções adversas aos medicamentos menos comuns nos ensaios clínicos
Reacções adversas aos medicamentos que ocorreram <1% em doentes tratados com SIMPONI durante os ensaios clínicos SIMPONI que não aparecem na secção Avisos e Precauções incluiu os seguintes eventos listados classe de órgãos do sistema:
Infecções e infestações: choque séptico,infecção micobacteriana atípica, pielonefrite, artrite bacteriana, bursite infecciosa
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas: Leucemia
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Perturbações da pele e do tecido subcutâneo: Psoríase (novo aparecimento ou agravamento, palmar/plantar e pustular), vasculite (cutânea)
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Desordens vasculares: Vasculite (sistêmica)
Outras reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos de colite ulcerativa
Nos ensaios de fase 2/3 em CU avaliando 1233 pacientes tratados com SIMPONI, não foram identificadas novas reações adversas a medicamentos e a freqüência de reações adversas a medicamentos foi semelhante ao perfil de segurança observado em pacientes com AR, PsA e AS.
Imunogenicidade
Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de forimunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente.Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao golimumab nos ensaios descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros ensaios ou a outros produtos pode ser enganadora.
Resultados do Método EIA
Usando um imunoensaio enzimático (método EIA), os anticorpos togolimumab foram detectados em 57 (4%) dos doentes tratados com SIMPONI ao longo dos ensaios de Fase3 RA, PsA e AS até à Semana 24. Foram observadas taxas semelhantes em cada uma das 3 indicações. Os doentes que receberam SIMPONI com MTX concomitante tinham uma proporção menor de anticorpos para o golimumabe do que os doentes que receberam SIMPONI sem MTX (aproximadamente 2% vs. 7%, respectivamente).
Com o método EIA, a presença de concentração sérica de golimumabe pode interferir com a detecção de anticorpos para o golimumabledadedecobter resultados inconclusivos. Em ensaios UC, 34 (3%), 341 (28%) e 823 (69%) dos doentes tratados com SIMPONI foram foranticorpos positivos, negativos e inconclusivos ao golimumabe, respectivamente. O tratamento com os anticorpos concomitantes ao golimumabe (AZA, 6-MP ou MTX) resultou numa proporção menor de doentes com anticorpos para o golimumabe do que os doentes que receberam SIMPONI com os anticorpos sem os mesmos (2% vs. 4%, respectivamente).
Nos doentes com uma resposta positiva de anticorpos ao togolimumabe nos ensaios de Fase 2 e 3, a maioria foi determinada a ter anticorpos neutralizantes ao golimumabe, medidos por um ensaio funcional baseado em células.
Resultados do Método de Imunoensaio de Fármacos-Tolerantes para a detecção de anticorpos para o golimumabe foi desenvolvido e validado, o que limitou a categoria inconclusiva, como relatado acima. Este método é aproximadamente 16 vezes mais sensível que o método original de AIA com menos interferência do golimumabe no soro.
Baseado no método de AIA tolerante a drogas, 246 (23%) dos pacientes tratados com SIMPONI nos ensaios de Fase 3 RA, PsA e AS, foram detectados anticorpos para golimumabe em 59 (16%), 106 (28%) e 81 (24%) pacientes, respectivamente. O tratamento com MTX concomitante resultou numa proporção menor de doentes com anticorpos para golimumabe do que em doentes que receberam SIMPONIwithout MTX em doentes RA (7% vs. 35%), em doentes PsA (18% vs. 38%) e em doentes AS (6% vs. 29%). Foi observada uma tendência de diminuição das concentrações de medicamentos dentro dos títulos de anticorpos cada vez maiores. Enquanto uma diminuição geral da eficácia clínica para pacientes com ADA positiva em comparação com pacientes com ADA negativa foi notobservada em pacientes com AR (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%) e AS (ASAS 20: 57% vs. 66%). Nos ensaios UC, 254 (21%) dos doentes tratados com SIMPONI foram positivos para anticorpos para golimumabe até à semana 54, enquanto os restantes941 (79%) doentes foram negativos. O tratamento com imunomoduladores concomitantes (AZA, 6-MP ou MTX) nos ensaios UC resultou numa proporção menor de doentes com anticorpos para o golimumabe do que nos doentes que receberam SIMPONI com imunomoduladores (12% vs. 26%). Há uma tendência de diminuição das concentrações de medicamentos com títulos de anticorpos crescentes. Embora o desenvolvimento de anticorpos para o golimumabe não tenha impedido a resposta clínica, foi observada uma tendência de diminuição da eficácia do ADA em pacientes positivos em comparação com pacientes ADAnegativos nos ensaios UC (resposta clínica 38% vs. 53%).
Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do golimumabe. Como estas reacções são relatadas involuntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar toreliavelmente a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a SIMPONIexposição.
Desordens do sistema imunitário: Reações graves de hipersensibilidade sistêmica (incluindo reação anafilática) , sarcoidose
Neoplasias benignas, malignas e não-especificadas: Melanoma,Merkel carcinoma celular
Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais: Doença interstitalungular
Desordens da pele e do tecido subcutâneo: Esfoliação da pele, reacções liquenóides, erupções cutâneas, reacções bolhosas
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