Importância: A E-cadherina (CDH1) é um gene de predisposição ao câncer mutante em famílias que se encontram com câncer gástrico difuso hereditário definido clinicamente (HDGC). Estimativas confiáveis do risco de câncer e do espectro em portadores de mutação na linha germinal são essenciais para o gerenciamento. Para famílias sem mutações CDH1, não foi possível a estratificação do risco com base genética, resultando em opções clínicas limitadas.
Objetivos: Obter estimativas precisas dos riscos de câncer gástrico e de mama em portadores de mutação CDH1 e determinar se as mutações na linha germinal em outros genes estão associadas ao HDGC.
Desenho, cenário e participantes: Os testes para mutações CDH1 em linha germinativa foram realizados em 183 casos de índice que atendem aos critérios clínicos para HDGC. A Penetrance foi derivada de 75 famílias com mutações positivas deste e de outros grupos, compreendendo 3858 probandos (353 com câncer gástrico e 89 com câncer de mama). O DNA germinativo de 144 probandos HDGC sem mutações CDH1 foi rastreado usando sequenciação múltipla segmentada para 55 genes associados ao câncer.
Principais resultados e medidas: Estimativas precisas dos riscos de câncer gástrico e de mama em portadores de mutação CDH1 e a contribuição relativa de outros genes predisponentes do câncer em cânceres gástricos familiares.
Conclusões e relevância: Esta é a maior série reportada de portadores de mutação CDH1, fornecendo estimativas mais precisas dos riscos associados à idade de câncer gástrico e de mama que irão melhorar o aconselhamento de portadores não afetados. Em famílias com HDGC sem mutações CDH1, testes de CTNNA1 e outros genes supressores de tumores devem ser considerados. Famílias HDGC clinicamente definidas podem abrigar mutações em genes (ou seja, BRCA2) com diferentes ramificações clínicas do CDH1. Portanto, propomos que a síndrome HDGC pode ser melhor definida por mutações no CDH1 e genes estreitamente relacionados, ao invés de através de critérios clínicos que capturem famílias com perfis de suscetibilidade heterogêneos.