Receptores tipo toll-like receptores (TLRs) são receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que desempenham um papel crucial no início da resposta imune inata através da detecção de potenciais patógenos nocivos. Nos mamíferos, o número de TLRs varia entre as espécies: o humano tem 10 TLRs enquanto o rato tem 12 TLRs. Eles são especializados no reconhecimento de estruturas moleculares conservadas em bactérias, vírus, fungos e parasitas. Cada TLR tem uma ampla gama de especificidades (Figura 1).

  • TLR1, 2, 4 e 6 reconhecem os lípidos bacterianos
  • TLR3, 7 e 8 reconhecem RNA viral
  • TLR9 reconhece DNA bacteriano
  • TLR5 e 10 reconhecem proteínas bacterianas ou parasitárias

TLRs são receptores transmembrana tipo I compostos por um domínio extracelular envolvido no reconhecimento do produto microbiano, e um domínio TIR na cauda citoplasmática que recruta diferentes moléculas de sinalização que, por sua vez, ativará a transcrição dos genes envolvidos na inflamação e nas defesas antimicrobianas. Cada alfaiate TLR inicia a resposta imunológica ao patógeno que eles sentem.

Figure 1

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TLR de sinalização inicia com o recrutamento de proteínas de adaptadores para sua cauda citoplasmática.

Existem dois adaptadores principais: MYD88 e TRIF.

  • TLR 1,2,4,5,6,7,8 e 9 usam MYD88
  • TLR 3 e 4 usam TRIF

Além disso, TLR1, 2, 4 e 6 precisam de um segundo adaptador chamado TIRAP para recrutar MYD88 e TLR4 precisa de TRAM para recrutar TRIF. Estes adaptadores recrutam várias proteínas, tais como quinases, que iniciam diferentes cascatas de sinalização.

Três vias principais são activadas por TLRs:

  • Caminho da kinase MAP (ERK, p38 e JNK)
  • Caminho NFkB
  • Caminho IRF
Figure 2

Caminhos de sinalização mediados por TLR levam à translocação dos factores de transcrição, como NFkB e IRFs no núcleo, onde ativam a transcrição de vários genes envolvidos na resposta imune que eventualmente resultam na eliminação do patógeno.

A seguir estão alguns dos elementos induzidos na estimulação da TLR:

  • Citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNF-alfa e IL-12
  • Citocinas anti-inflamatórias como IL-10

Estas citocinas moldam a resposta das células T.

  • IFN tipo I que estão envolvidas em respostas antivirais
  • Quimiocinas que atraem outras células imunitárias para o local da infecção
  • Receptores de quimiocinas que, por exemplo, permitir que células ativadas por TLR migrem para linfonodos
  • Moléculas antimicrobianas
  • Moléculas co-estimuladoras como CD80/86 e CD40 que estão envolvidas na ativação de células T por antígenos apresentando células

A sinalização de TLR também é importante para melhorar a absorção e apresentação de antígenos.

Embora os diferentes TLR tenham várias vias de sinalização em comum, eles são capazes de sintonizar a qualidade, a intensidade e a duração de cada uma dessas cascatas de sinalização para gerar uma resposta imunológica específica para o patógeno que eles estão detectando.

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