Receptores tipo toll-like receptores (TLRs) são receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que desempenham um papel crucial no início da resposta imune inata através da detecção de potenciais patógenos nocivos. Nos mamíferos, o número de TLRs varia entre as espécies: o humano tem 10 TLRs enquanto o rato tem 12 TLRs. Eles são especializados no reconhecimento de estruturas moleculares conservadas em bactérias, vírus, fungos e parasitas. Cada TLR tem uma ampla gama de especificidades (Figura 1).
- TLR1, 2, 4 e 6 reconhecem os lípidos bacterianos
- TLR3, 7 e 8 reconhecem RNA viral
- TLR9 reconhece DNA bacteriano
- TLR5 e 10 reconhecem proteínas bacterianas ou parasitárias
TLRs são receptores transmembrana tipo I compostos por um domínio extracelular envolvido no reconhecimento do produto microbiano, e um domínio TIR na cauda citoplasmática que recruta diferentes moléculas de sinalização que, por sua vez, ativará a transcrição dos genes envolvidos na inflamação e nas defesas antimicrobianas. Cada alfaiate TLR inicia a resposta imunológica ao patógeno que eles sentem.
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TLR de sinalização inicia com o recrutamento de proteínas de adaptadores para sua cauda citoplasmática.
Existem dois adaptadores principais: MYD88 e TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 e 9 usam MYD88
- TLR 3 e 4 usam TRIF
Além disso, TLR1, 2, 4 e 6 precisam de um segundo adaptador chamado TIRAP para recrutar MYD88 e TLR4 precisa de TRAM para recrutar TRIF. Estes adaptadores recrutam várias proteínas, tais como quinases, que iniciam diferentes cascatas de sinalização.
Três vias principais são activadas por TLRs:
- Caminho da kinase MAP (ERK, p38 e JNK)
- Caminho NFkB
- Caminho IRF
Caminhos de sinalização mediados por TLR levam à translocação dos factores de transcrição, como NFkB e IRFs no núcleo, onde ativam a transcrição de vários genes envolvidos na resposta imune que eventualmente resultam na eliminação do patógeno.
A seguir estão alguns dos elementos induzidos na estimulação da TLR:
- Citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNF-alfa e IL-12
- Citocinas anti-inflamatórias como IL-10
Estas citocinas moldam a resposta das células T.
- IFN tipo I que estão envolvidas em respostas antivirais
- Quimiocinas que atraem outras células imunitárias para o local da infecção
- Receptores de quimiocinas que, por exemplo, permitir que células ativadas por TLR migrem para linfonodos
- Moléculas antimicrobianas
- Moléculas co-estimuladoras como CD80/86 e CD40 que estão envolvidas na ativação de células T por antígenos apresentando células
A sinalização de TLR também é importante para melhorar a absorção e apresentação de antígenos.
Embora os diferentes TLR tenham várias vias de sinalização em comum, eles são capazes de sintonizar a qualidade, a intensidade e a duração de cada uma dessas cascatas de sinalização para gerar uma resposta imunológica específica para o patógeno que eles estão detectando.