Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Farmacêutico de Oncologia Clínica
Universidade do Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Câncer de colo de útero continua sendo uma doença prevalente, sendo responsável por quase 10% de todos os diagnósticos de câncer no mundo. O cancro do colo do útero é conhecido por estar associado ao papilomavírus humano (HPV), particularmente com estirpes de alto risco (RH), como o HPV 16 e 18. A infecção pelo HPV é ubíqua na população. No entanto, a maioria das infecções pelo HPV-HPV são eliminadas sem intervenção em cerca de 6-18 meses. Embora o uso da vacina HPV 9-valente possa diminuir as infecções por HPV-HPV, cerca de 10% das mulheres terão infecções persistentes por HPV-HPV. As infecções persistentes pelo VHHP colocam estes doentes em alto risco de cancro do colo do útero porque a vacina é ineficaz em doentes já infectados com as estirpes de FC. As únicas intervenções disponíveis para tratar infecções persistentes pelo VHPV são procedimentos cirúrgicos locais, mas as lesões que são removidas frequentemente recorrem.
Recentemente, o interesse em modular o sistema imunológico do hospedeiro para tentar erradicar a infecção pelo VHPV tem aumentado. Judith A. Smith e colegas avaliaram o efeito do AHCC, extrato proprietário do cogumelo shiitake (Lentinula edodes mycelia).1 Em estudos com animais, o AHCC mostrou efeitos imunomoduladores, como o aumento da ativação do antígeno das células T CD4 e CD8, assim como o aumento das células assassinas naturais e a produção de outras células T específicas do antígeno. Em estudos clínicos, o AHCC demonstrou a capacidade de diminuir o risco de infecções e melhorar os sintomas associados às infecções. A hipótese deste estudo foi que a suplementação de AHCC modularia o sistema imunológico do hospedeiro para limpar eficazmente a infecção crônica pelo VHC-HPV. O estudo actual é único na medida em que avaliou esta hipótese desde a bancada até ao leito, analisando estudos in vitro, estudos in vivo com ratos e estudos humanos, demonstrando uma abordagem de medicina translacional eficaz.
Smith and colleagues first looked to demonstrate the efficacy of AHCC supplementation in vitro. Quatro linhas de células cancerosas do colo do útero humano, incluindo SiHa (HPV 16/18 positivo) e C-33A (HPV negativo), foram tratadas com uma dose única de AHCC a uma concentração de 0,42 mg/mL (estimativa da concentração plasmática clinicamente relevante após uma dose oral de 3 gramas, como recomendado pelo fabricante). O AHCC suprimiu a expressão do HR-HPV nas primeiras 24 horas, mas a expressão foi recuperada em 48 horas. Entretanto, quando a suplementação com AHCC foi administrada nesta concentração a cada 24 horas durante 7 dias consecutivos, a expressão da FC-HPV foi liberada.
Nos estudos in vivo em camundongos, o AHCC foi administrado na dose de 50 mg/kg uma vez por dia durante 60 dias e foi associado à liberação da expressão da FC-HPV sustentada após 30 dias de folga da suplementação. Smith e colegas completaram então dois estudos-piloto em pacientes com infecções crônicas confirmadas pelo VHC-HPV, definidas como infecções persistentes por mais de 2 anos. O principal objectivo destes estudos foi determinar a taxa de sucesso da suplementação com AHCC, definida como a proporção de mulheres livres de infecção pelo VHC-HPV aos 6 meses após o início da suplementação. No primeiro estudo piloto, os pacientes receberam uma suplementação com AHCC 3 gramas por boca, uma vez por dia, com o estômago vazio. Com base nos dados de resposta imunológica, o tempo de dosagem foi estendido para 3-6 meses de suplementação contínua com AHCC e foi necessário 1 mês de suplementação com AHCC após o primeiro resultado negativo do VHC-HPV. Seis pacientes completaram esta estratégia de dosagem e, destes, quatro pacientes foram capazes de obter uma eliminação duradoura da infecção pelo VHC-HPV (sem DNA do VHC-HPV por mais de 30 dias de suspensão da suplementação). Não foram relatados efeitos colaterais com esta estratégia de dosagem. Um estudo piloto adicional foi completado com a suplementação de AHCC de 1 grama por boca uma vez por dia com o estômago vazio durante 6-8 meses para ver se doses mais baixas também seriam eficazes. Nove pacientes completaram este estudo piloto, e desses, quatro pacientes alcançaram uma desobstrução duradoura do VHC-HPV. Como no outro estudo piloto, nenhum efeito colateral foi relatado com esta estratégia de dosagem.
Em ambos os estudos piloto em humanos, a supressão do interferon beta foi medida, e um nível de <25 pg/mL foi encontrado como um marcador para a eliminação bem sucedida da infecção pelo VHHP, o que foi observado na eliminação de outras infecções virais crônicas. Como tal, esta capacidade de suprimir o interferão beta e o interferão upregulado gama é o mecanismo definido da modulação imunológica do AHCC que leva à depuração das infecções crónicas por VHC-HPV. Nos estudos-piloto em humanos, o regime de dosagem de AHCC de 3 gramas obteve uma resposta ligeiramente mais rápida e consistente do que a dose mais baixa de AHCC, com boa tolerabilidade. Estudos randomizados duplo-cego controlados por placebo confirmatórios da fase 2 estão em andamento para determinar melhor a eficácia do AHCC na depuração do VHC em uma população maior de pacientes.
Esta abordagem de banco para banco permitiu que Smith e a equipe do estudo identificassem a eficácia no laboratório que poderia ser traduzida diretamente para o atendimento ao paciente no ambiente clínico. Atualmente não há medicamentos disponíveis para erradicar as infecções crônicas pelo VHHP, e esses pacientes representam mulheres com alto risco de progressão para o câncer cervical. Neste estudo, Smith e colegas foram capazes de demonstrar a eficácia in vitro do AHCC na eliminação do DNA do PV-HC, que foi depois traduzido para a eliminação da infecção pelo PV-HC em cerca de 40%-60% dos pacientes nos estudos-piloto. Esta suplementação de AHCC foi bem tolerada, não tendo sido relatados efeitos secundários. O mecanismo de modulação imunológica pelo AHCC foi determinado através da redução dos níveis beta de interferon, o que foi observado em outras infecções virais crônicas. Os resultados deste estudo dão aos clínicos um plano para a formulação de uma estratégia para outras pesquisas de bancada e ajudaram a identificar uma possível estratégia terapêutica nesta área de necessidade não satisfeita na prevenção do cancro do colo do útero.