Discussão
PDCD é uma doença genética rara resultante de um metabolismo mitocondrial anormal e é caracterizada por acidose láctica, bem como características de danos neurológicos, incluindo hipotonia, má alimentação, atraso no desenvolvimento e letargia. A PDC está localizada na matriz mitocondrial e é um complexo multienzimático cuja função primária é atuar como catalisador para a conversão de piruvato em acetil CoA através do processo de descarboxilação oxidativa. O PDC é composto por três domínios catalíticos e um estrutural. Os domínios catalíticos consistem em E1, é um heterotetramer de duas subunidades alfa e duas beta, os domínios E2 e E3 . O domínio estrutural é identificado como a proteína de ligação E3 . Assim, no PDCD, a diminuição da disponibilidade de acetil CoA reduz a produção de cofactores nicotinamida adenina dinucleótido e flavina adenina dinucleótido, cuja função primária é fornecer à cadeia respiratória elétrons para fosforilação oxidativa. Isto promove a redução citoplasmática da acetil CoA para lactato ou transaminação para alanina . Portanto, um defeito em qualquer componente do PDC, congênito ou adquirido, pode levar a níveis elevados de lactato no organismo e incapacidade de produzir energia a nível celular, com conseqüente disfunção neurológica e neuromuscular.
Embora seja relatado na literatura por quatro décadas, a incidência exata do PDCD permanece desconhecida . Mais de cinqüenta mutações foram relatadas em pacientes com PDCD . As mutações mais comumente identificadas são encontradas no gene do PDHA1, que é um gene ligado ao X que codifica a subunidade E1α, e a maioria dessas mutações são mutações de novo .
Dada a natureza ligada ao X do PDCD, os homens afetados são geralmente sintomáticos. Em contraste, as fêmeas heterozigotas têm padrão de ativação X variável em diferentes tecidos e, portanto, podem apresentar sintomas variados . A gravidade da doença no PDCD varia desde a forma mais grave que leva à morte neonatal devido à acidose láctica persistente até um início mais sutil e retardado dos sintomas, como visto no paciente atualmente relatado. A maioria dos pacientes com PDCD manifesta-se com comprometimento da função neurológica e motora. Sintomas adicionais podem incluir atraso no desenvolvimento, hipotonia, convulsões e encefalopatia. Há alguns relatos de ataxia da infância ou de neuropatia isolada com cognição normal. Anormalidades estruturais do cérebro são comuns no PDCD e podem incluir atrofia cortical, ventriculomegalia, disgênese do corpo caloso e encefalomiopatia subaguda necrosante. A ressonância magnética cerebral normal em pacientes com PDCD, raramente é relatada na literatura. Um estudo em 371 pacientes com PDCD relatou RM normal em apenas 7 (2%) pacientes, todos com deficiência de E1α . Ventriculomegalia foi a anormalidade mais comum relatada neste estudo.
O paciente neste relato tinha sintomas muito inespecíficos de atraso no desenvolvimento, hipotonia e história remota de intolerância alimentar, mas nenhum outro achado ou sintoma que sugerisse uma causa metabólica. Os sintomas do PDCD apresentaram-se tardiamente, aos vinte meses de idade, como é habitual no primeiro ano de vida. Qualquer suspeita de PDCD ou qualquer outro distúrbio metabólico era muito baixa, pois ele apresentava uma ressonância magnética cerebral normal. O que torna o caso ainda mais único é que o diagnóstico foi feito com base na acidose láctica associada à alimentação PediaSure® em um paciente hemodinamicamente estável. O PediaSure® contém glicose que leva à produção de piruvato após glicólise. Como mencionado anteriormente, no PDCD, há uma diminuição da conversão do piruvato em acetil CoA, o que leva a um aumento do nível de piruvato que, por sua vez, leva a um aumento do lactato.
Felizmente, não há um tratamento eficaz para o PDCD. Várias estratégias têm sido empregadas, com sucesso variável. A suplementação com tiamina pirofosfato é frequentemente tentada, uma vez que é um cofactor obrigatório para o componente E1 do PDCD. Os indivíduos que respondem à tiamina geralmente têm um melhor resultado. Como no paciente actual, a acidose láctica pode ser diminuída dando um alto teor de gordura/baixo teor de hidratos de carbono, ou seja, KD, tipicamente com uma relação gordura/carboidrato de carbono mais proteína de 3-4 para 1 . É possível que esta dieta induza a cetose, que fornece uma fonte alternativa de acetil CoA . A KD não alivia os sintomas neurológicos, embora alguns relatos de casos tenham mostrado melhora na evolução clínica. Uma KD menos restritiva, como a Atkins modificada e dietas de baixo índice glicémico, pode ser experimentada naqueles com problemas de conformidade com a KD padrão. O citrato oral também pode ser usado para acidose. O dicloroacetato (DCA) inibe a piruvrogenase desidrogenase quinases e ativa o PDC. Estudos aleatórios de controle mostraram que o uso de DCA só diminui o aumento pós-prandial do lactato, mas não melhora o resultado clínico .
Embora a história natural do PDCD não pareça ser afetada pelo gênero, há sugestões de que a mortalidade pode ser maior nos homens . A maioria dos indivíduos com PDCD morre na infância, embora haja relatos de alguns sobreviventes na adolescência e jovens na idade adulta .